乳糖酸克拉霉素片

乳糖酸克拉霉素片使用說明書

【藥品名稱】
通用名稱：乳糖酸克拉霉素片
商品名稱：立辛
英文名稱：ClarithromycinLactobionateTablets
漢語拼音：Rutangsuan Kelameisu Pian
【成份】本品主要成分為乳糖酸克拉霉。
【性狀】本品為薄膜衣片，除去薄膜衣后，顯白色或類白色。
【適應癥】
克拉霉素適用于對其敏感的致病菌引起的下列感染,包括：
1.下呼吸道感染：如支氣管炎,肺炎等。
2.上呼吸道感染：如咽炎,鼻竇炎。
3.皮膚及軟組織感染：如毛囊炎,蜂窩組織炎,丹毒。
4.由鳥型分支桿菌或細胞內分支桿菌引起的局部或彌散性感染。由海龜分支桿菌,以外分支桿菌或勘颯斯分支桿菌引起的局部感染。
5.適用用CD4淋巴細胞數小于或等于100/mm3的hiv感染者的預防由彌散性鳥型分支桿菌引起的混合感染。
6.存在胃酸抑制劑時,克拉霉素也適用于根除幽門螺桿菌,從而減少十二指腸潰瘍的復發。
7.牙源性感染的治療。
【規格】0.12.g（以克拉霉素計）。
【用法用量】口服,成人常用的推薦劑量為每日兩次,每次兩粒（0.25g）。嚴重感染時,劑量增加為每次四粒（0.5g）,每日兩次。療程為5-14天,獲得性肺炎和鼻竇炎療程為6-14天。
【不良反應】臨床研究中，成人最常見的不良反應是胃腸不適，如惡心、消化不良、腹痛、嘔吐和腹瀉，其它不良反應包括頭痛、味覺異常和肝酶短暫升高。很少有報道稱，克拉霉素造成肝功能異常，如肝酶升高，黃疸或無黃疸的肝細胞性和／或膽汗淤積性（藥物性）肝炎，這種異常可能會很嚴重但經常是可逆轉的。極少數有肝壞死的報道，且多與嚴重疾病和／或同服其它藥物有關。罕見胰腺炎和驚厥報告。極少病例引起血清肌酐濃度升高，但原因不明。口服克拉霉素，曾有發生過敏反應報告，輕者為蕁麻疹和輕度發疹，重者為過敏和Stevens-Johnson氏綜合癥或毒性表皮壞死松解。曾有發生短暫性中樞神經系統的不良反應報告，包括頭昏、眩暈、焦慮、失眼、噩夢、耳鳴、意識模糊、定向力障礙、幻覺和精神病，但因果關系不清楚。有報告表明，克拉霉素會導致可逆轉的失聰、味覺改變和味覺失調。克拉霉素治療期間，會發生舌炎、胃炎、口腔念珠菌病和舌無色。也有牙變色的報告，但牙變色可通過專業牙科逆轉。極少有發生低血糖癥的報告，有些是同服降血糖藥或胰島素造成。極少會發生白血球和血小板減少癥。與其它大環內酯類藥物類似，克拉霉素很少會導致Q-T間期延長，心律失常如室性心動過速、室顫和充血性心力衰竭。免疫低下患者對AIDS和其它免疫低下的病人采用較高劑量的克拉霉素長期治療分支桿菌感染時，很難區分副作用究竟是克拉霉素造成還是HIV病癥或并發癥。對成年患者，克拉霉素每天總劑量為1克時的最常見不良反應是：惡心、嘔吐、味覺失調、腹痛、腹瀉、皮疹、胃氣脹、頭痛、便秘、聽覺障礙、SCOT和SGPT升高、白血球和血小板數減少。較少患者還出現BUN升高。
【注意事項】醫生在考慮給妊娠尤其是妊娠三個月的婦女克拉霉素時，應仔細權衡其利弊。據報道，幾乎所有的抗生素包括大環內酯類可能會導致輕度至危及生命的假膜性大腸炎。克拉霉素主要由肝臟排泄，因此，對肝功能損傷的病人用藥應謹慎，中度至嚴重腎功能損傷的病人使用本品也應注意。應注意克拉霉素和其它大環內酯類藥物的交叉耐藥性，如林可霉素和克林霉素。
【藥物相互作用】與細胞色素P450代謝的藥物的相互作用：有數據表明，克拉霉素主要由肝細胞色素P4503A（CYP3A）同功酶代謝，這是決定許多藥物相互作用的重要機制。該機制下，與克拉霉素同時使用的其它藥物的代謝受到抑制，從而其血清中的藥物濃度升高。下列一些或一類藥物已知或有可能是通過肝細胞色素P4503A(CYP3A)同功酶代謝途徑：阿普唑侖、阿司咪唑、卡馬西平、西洛他唑、西沙必利、環孢菌素、丙吡胺、麥角生物堿、洛伐他丁、甲潑尼龍、咪達唑侖、奧美拉唑、口服抗凝藥（如華法林）、匹莫齊特、奎尼丁、利發布丁、西地那非、辛伐他丁、他克莫司、特非那丁、三唑侖和長春堿。通過細胞色素P450系統中其它同功酶代謝的、機制相似的藥物還有苯妥因、茶堿及丙基戊酸鈉類抗癲癇藥。臨床研究表明，當茶堿或卡馬西平與克拉霉素合用時，其在循環系統的濃度輕度升高但有統計學意義（P≤0.05）。當克拉霉素與奎尼丁、丙吡胺合用時應檢測血藥濃度。克拉霉素與HMG-CoA還原酶抑制劑（如洛伐他丁和辛伐他丁）合用時，極少有橫紋肌溶解的報道。西沙必利與克拉霉素合用會升高病人西沙必利血濃，導致Q-T間期延長，心律失常如室性心動過速、室顫和充血性心力衰竭。克拉霉素與匹莫齊特合用也會有此作用。大環內酯類藥物能改變特非那丁的代謝而升高其血濃，導致心律失常如室性心動過速、室顫和充血性心力衰竭。對14名健康受試者的研究發現，克拉霉素與特非那丁合用會引起特非那丁的酸性代謝物血濃升高2~3倍，導致Q-T間期延長，但無任何臨床癥狀。克拉霉素與阿司咪唑合用也會有此作用。與其它藥物的相互作用：克拉霉素與地高辛會引起地高辛血濃升高，故應進行血藥濃度監測。與抗逆轉錄病毒藥物的相互作用：HIV感染的成年人同時口服克拉霉素與齊多夫定會引起齊多夫定穩態血濃下除，這主要是由于克拉霉素會干擾齊多夫定的吸收，故錯開服用時間可避免這種影響。但HIV感染的兒科病人同時服用克拉素混懸劑和齊多夫定或二脫氧肌苷(dideoxyinosine)時未出現上述相互影響。藥動學研究表明，利托那韋（200mg，每天三次）和克拉霉素（500mg，每天二次）合用克拉霉素代謝會明顯被抑制，克拉霉素的Cmax，Cmin和AUC分別增加31％，182％和77％，14-OH克拉霉素的生成受到明顯抑制。由于克拉霉素治療窗較大，當病人腎功能正常時，無需減少劑量，但對腎功能損傷的病人，應按以下方法進行劑量調整：CICR為30~60ml/min的患者，克拉霉素劑量減少50％；CICR小于30~60ml/min的患者，克拉霉素劑量減少75％。克拉霉素每天劑量大于1g時，不應與利托那韋合用。
【藥物過量】報告表明，攝入過量的克拉霉素會產生胃腸道癥狀。一名精神紊亂患者曾一次服用8g克拉霉素，導致精神狀態改變，偏執，低血鉀和血氧過少。對因過量所致的不良反應，就及時地排除未吸收的藥物并采取一定的治療。與其它大環內酯類藥物一樣，血液或腹膜透析不能降低克拉霉素的血濃。
【藥理毒理】本品為克拉霉素與乳糖酸結合而成的鹽，在體內轉化為克拉霉素而發揮作用，克拉霉素的藥理毒理資料如下：
藥理作用
克拉霉素屬于半合成的大環內酯類抗生素。克拉霉素可與細菌核糖體5OS亞基結合，從而抑制其蛋白合成而產生抗菌作用。在體外，其對標準菌株和臨床分離菌株均具有很好的抗菌活性，對多種需氧和厭氧的革蘭氏陽性或陰性菌均具有很好的抗菌作用。通常，克拉霉素的最低抑菌濃度（MIC）為紅霉素最低抑菌濃度的對數稀釋濃度。
體外藥效學研究結果表明，克拉霉素能抑制嗜肺軍團菌和肺炎支原體，殺滅幽門螺桿菌，其中性條件下的活性強于酸性條件下。體內外數據表明，它對分支桿菌的臨床作用顯著。體內數據顯示，腸桿菌屬、假單胞菌屬和其它非乳糖代謝的革蘭氏陰性菌對克拉霉素不敏感。
體外藥效學研究和臨床觀察資料均證實克拉霉素對下列細菌有抗菌活性，對其引起的感染有效：
革蘭氏陽性菌：金黃色葡萄球菌，肺炎鏈球菌，化膿鏈球菌和單核細胞增多性李斯特菌。
革蘭氏陰性菌：流感嗜血桿菌，副流感嗜血桿菌，卡他摩拉克氏菌，淋球菌，嗜肺性軍團菌。
其它：肺炎支原體，肺炎衣原體。
分支桿菌：麻風分支桿菌，堪薩斯分支桿菌，海龜分支桿菌，偶發分支桿菌，鳥型分支桿菌和胞內分支桿菌。
β-內酰胺酶的產生不影響克拉霉素的活性。
注意：大多數耐新青霉素Ⅰ和Ⅱ的菌株對克拉霉素均有耐藥性。
螺桿菌：幽門螺桿菌。104名病人于治療前分離、培養幽門螺桿菌后，經MIC水平的克拉霉素治療，其中，4名有耐藥菌株，2名有中度易感菌株，98名有易感菌株。
體外藥效學研究證實克拉霉素對下列細菌有抗菌活性，但由于缺乏足夠的臨床試驗，其用于臨床感染治療的安全性和有效性有待確定：
需氧革蘭氏陽性菌：無乳鏈球菌，鏈球菌（C、F、G族），草綠色鏈球菌。
需氧革蘭氏陰性菌：百日咳博代氏菌，多重巴斯德菌。
厭氧革蘭氏陽性菌：梭菌屬，尼日爾胨球菌，痤瘡丙酸桿菌。
厭氧革蘭氏陰性菌：黑色素原擬桿菌。
螺旋菌：伯氏疏螺旋體，蒼白球密螺旋體。
彎曲桿菌：空腸彎曲桿菌。
克拉霉素在人類和其它靈長類動物體內主要代謝為具有生物活性的14-OH克拉霉素，代謝物對多數微生物的活性與克拉霉素一樣或僅為其1／2或1／4，但對副流感嗜血桿菌的活性卻是克拉霉素的兩倍。在體外或體內，對流感嗜血桿菌的不同菌株，克拉霉素和14-OH克拉霉素有疊加或協同作用。
在多個動物感染模型中發現，克拉霉素的活性是紅霉素的2～10倍。例如，在小鼠全身感染，小鼠皮下膿腫和由鏈球菌．金黃色葡萄球菌．化膿性鏈球菌和流感嗜血桿菌引起的小鼠呼吸道感染中，克拉霉素的活性均較紅霉素高，在豚鼠軍團菌感染中更顯著，即克拉霉素腹腔給藥劑量為1.6mg/kg/天，比紅霉素50mg/kg/天更有效。
毒理學
急性、亞慢性和長期毒性
分別進行了小鼠、大鼠、狗和猴單劑量和6個月口服克拉霉素的毒性研究實驗。
在小鼠和大鼠的急性毒性研究中，單劑量為5g/kg時，大鼠死亡一只。故半數致死量高于5g/kg，此為最高可行給藥劑量。
靈長類動物在劑量為100mg/kg/天，給藥14天和劑量為35mg/kg/天，給藥一個月時無毒副作用。同樣，大鼠在劑量為75mg/kg/天，給藥一個月，35mg/kg/天，給藥三個月或8mg/kg/天，給藥六個月時無毒副作用。狗對克拉霉素較敏感，無毒副作用的耐受劑量為50mg/kg/天，給藥14天，10mg/kg/天，給藥一只至三個月或4mg/kg/天，給藥六個月。
在中毒劑量時，主要的臨床表征為嘔吐、虛弱、食欲不振、體重減輕、流涎、虛脫和好動。400mg/kg/天劑量組，10只猴中有2只在第八天死亡；存活至28天的猴的糞便為黃色脫色狀。
所有物種中，毒性的靶向器官為肝臟。肝毒性表現為磷酸膽堿、丙胺酸和天冬氨酸氨基酸轉移酶、γ-谷丙轉氨酶和／或乳酸脫氫酶的血清濃度升高。停藥后，這些參數通常能恢復或趨于正常。
研究表明，克拉毒素對其它組織如胃、胸腺及其它淋巴器官和腎的影響不大。治療劑量時，只有狗出現結膜充血和流淚。大劑量400mg/kg/天時，一些狗和猴出現角膜渾濁和／或水腫。
生育能力、傳代和致畸性
對生育能力和傳代的影響實驗研究表明，日服150～160mg/kg/天劑量對雄性和雌性大鼠的性欲、生育力、分娩和子代的數量和發育無副作用。Wistar（口服）和Sprague-Dawley大鼠（口服和靜注）以及新西蘭白兔和獼猴的致畸性實驗均未能發現克拉霉素有任何致畸作用。僅在Sprague-Dawley大鼠的一次附加實驗中出現過少見且無統計學意義的心血管異常（6％），這主要是由于群體內基因自然表達的改變。對小鼠的兩項研究也表明，70倍于人日常臨床劑量（500mg，日服二次）時，出現上腭分裂現象（3~30％），但35倍與人最大日服臨床劑量時
【藥代動力學】成人口服克拉霉素后的藥物動力學研究結果表明，克拉霉素口服吸收快，絕對生物利用度為50％。多劑量無蓄積，且代謝方式不變。進食能增加生物利用度約25％，但這種增加對在推薦劑量范圍內無臨床意義。食物對克拉霉素的藥動學無影響。體外體外研究表明，濃度為0.45~4.5mcg/ml時，克拉霉素的人血漿蛋白平均結合率為70%；濃度為45mcg/ml時，結合率下降為41％，提示結合位點飽和，但該濃度遠遠高于藥物治療濃度。健康受試者克拉霉素250mg，日服二次，2－3天可達穩態峰值血濃，克拉霉素和14-OH克拉霉素的穩態峰值濃度Cmax分別為1和0.6mcg/ml,半衰期分別為3-4和5-6小時。500mg，日服二次，克拉霉素及其14-OH代謝物在第5劑時可達穩態峰值向血濃。第5和第7劑后，克拉霉素的穩態峰值濃度Cmax分別為2.7和2.9mcg/ml，14-OH克拉霉素的穩態峰值濃度Cmax分別為0.88和0.83mcg/ml。半衰期分別為4.5-4.8和6.9-8.7小時。穩態時，14-OH克拉霉素濃度不隨克拉霉素劑量成比例增加。克拉霉素及其14-OH代謝物的半衰期在高劑量時明顯延長。高劑量時，克拉霉素的非線性藥物動力學行為及其14-OH和N-脫甲基產物的減少預示著克拉霉素的非線性代謝在高濃度時變得更顯著。成人口服單劑量克拉霉素250或1200mg時，腎排泄分別為37.9％和46.0％，糞便排泄分別為40.2%和29.1%(包括一個14.1％的受試者的數據)。患者克拉霉素及其14-OH代謝物極易在組織和體液中分布。少數病例的數據提示，口服克拉霉素后，腦脊液中的藥物濃度不能達到有效血濃，即由于血腦屏障，腦脊液中的藥物濃度僅為血清中的1~2％。通常，組織中藥物濃度較血清中高數倍。見下表：口服250mg克拉霉素，扁桃體和血清中濃度分別為1.6和0.8mcg/ml，肺和血清中濃度分別為8.8和1.7mcg/ml。肝功能不全者在對比健康受試組與肝功能不全組的研究中，250mg克拉霉素，日服二次，服用兩天，第三天服用一次，結果表明，兩組間克拉霉素的穩態血濃和系統清除率無顯著差異。然而，肝功能不全組14-OH克拉霉素的穩態濃度明顯較低。14-OH克拉霉素代謝消除的減少部分被原形藥物腎清除率增加所抵消。這表明，對于肝功能不全但腎功能正常者不必改變給藥劑量。腎功能不全者研究中，對比了腎功能正常和不全者服用多劑量500mg克拉霉素的藥動學曲線，發現克拉霉素及其14-OH代謝物的血藥濃度、半衰期、Cmax、Cmin和AUC均高于腎功能不全組，清除速率常數Kelim和腎排泄較低，這一變化與腎功能程度有關，腎功能越弱，差異越明顯（見劑量與服用方式）。老年患者研究中，對比了健康老年男性和女性受試組與健康青壯年男性受試組服用多劑量500mg克拉霉素的安全性和藥動學曲線，結果表明，老年受試組較青壯年受試組的克拉霉素及其14-OH代謝物的血藥濃度高，清除速率慢。但當腎清除與肌酐清除率相關時，兩組間無差異。由此可見，克拉霉素的體內行為與腎功能有關，與年齡無關。鳥型分支桿菌感染者500mg克拉霉素，日服二次，成年HIV患者與健康受試者的穩態血濃相似。但鳥型分支桿菌感染需高劑量治療，克拉霉素濃度比采用常用劑量時高得多。成年HIV感染受試者日服1000~2000mg（每天二次），克拉霉素穩態濃度Cmax分別為2~4mcg/ml和5~10mcg/ml。高劑量時消除半衰期延長。高血濃和消除半衰期延長與已知的克拉霉素的非線性藥物動力學特性相一致。與奧美拉唑聯用研究了500mg克拉霉素日服三次，和40mg奧美拉唑日服四次的藥物動力學。單服500mg克拉霉素，其平均穩態Cmax和CMin分別為3.8和1.8mcg/ml，AUC0-8為22.9mcg/hr/ml，Tmax和半衰期分別為2.1和5.3小時。同時，研究了500mg克拉霉素日服三次，和40mg奧美拉唑日服四次的藥物動力學。奧美拉唑的半衰期延長和AUC0-24變大，與單服奧美拉唑相比，AUC0-24和T1/2分別增加89％和34％；與克拉霉素和安慰劑聯用組相比，克拉霉素的穩態Cmax、Cmin和AUC0-8分別增加10％、27％和15％。穩態時，給藥6hr后，克拉霉素聯用奧美拉唑組的克拉霉素的胃黏液濃度較克拉霉素組高25倍，克拉霉素的胃組織濃度較克拉霉素和安慰劑聯用組高2倍。

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