克拉霉素緩釋膠囊

克拉霉素緩釋膠囊使用說明書

【藥品名稱】
通用名稱：克拉霉素緩釋膠囊
商品名稱：康婷
英文名稱：Clarithromycin Sustained Release Capsules
漢語拼音：Kelameisu Huanshi Jiaonang
【成份】克拉霉素。
【性狀】本品為膠囊劑，內容物為白色或類白色微丸。
【適應癥】
克拉霉素緩釋膠囊適用于對克拉霉素敏感的微生物所引起的感染：
1、下呼吸道感染：如支氣管炎、肺炎等；
2、上呼吸道感染：如咽炎、竇炎等；
3、皮膚及軟組織的輕中度感染：如毛囊炎、蜂窩組織炎、丹毒等。
【規格】每粒重0.25g。
【用法用量】口服，成人常用推薦劑量為每次0.5g(2粒)，每日一次。餐中服用。不要壓碎或咀嚼。12歲以上兒童，同成人。12歲以下兒童，請使用其他適宜劑型的品種。在更為嚴重感染時，劑量可增至每次1.0g(4粒)，每日一次。治療周期通常為7～14天。克拉霉素緩釋膠囊禁用于嚴重腎功能損害患者(肌酐清除率＜30ml/min)。克拉霉素片或克拉霉素膠囊也許可以用于該患者群。腎功能中度受損(肌酐清除率為30～60ml/min)的患者，應將劑量減少50%，其最大劑量為每日服用0.5g(2粒)。
【不良反應】不良反應:
克拉霉素耐受性較好。曾有報道暫時性中樞神經系統的不良反應，包括眩暈、頭昏、焦慮、失眠、惡夢、耳鳴、干擾、定向障礙、幻覺、精神障礙和人格障礙。曾有一名雙向障礙病史的患者在服用8g克拉霉素后，出現精神狀態的改變，偏執，低血鉀和低血氧癥。也曾有報道嗅覺改變，通常和味覺顛倒聯系起來。曾報道了用藥后聽覺喪失，而停藥后恢復的病例。其它不良反應包括：頭痛、關節痛、肌痛和變態反應，從風疹、輕度皮疹和血管神經性水腫到過敏反應和很少見的Stevens-johnson綜合癥和中毒性表皮壞死松解癥(ToxicEpidermalNecrolysis，簡稱TEN)
【禁忌】1、對大環內酯類抗生素過敏者禁用。
2、克拉霉素緩釋膠囊禁用于嚴重腎功能損害患者(肌酐清除率低于30ml/min)。
3、克拉霉素禁止與下列藥物合用：阿司咪唑、西沙必利、匹莫齊特和特非那丁。
【注意事項】據報道，幾乎所有的抗生素包括大環內酯類可能導致輕度至危及生命的假膜性腸炎。
克拉霉素主要經肝臟代謝，因此，對肝功能受損患者給藥時應慎重。對腎功能中至重度受損患者給予克拉霉素時也應小心。
還應注意克拉霉素與其它大環內酯類藥物及林可霉素和克林霉素發生交叉耐藥的可能性。
β-內酰胺酶的產生不影響克拉霉素的活性。
注意：大多數耐新青霉素I和II的菌株對克拉霉素均有耐藥性。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】孕婦和哺乳期婦女服用克拉霉素的安全性尚未十分明確，孕婦使用克拉霉素應慎重，尤其是在妊娠頭3個月。克拉霉素可由乳汁排出。
【兒童用藥】12歲以上兒童，同成人。12歲以下兒童，請使用其他適宜劑型的品種。
【老年用藥】研究者進行了一項試驗，評估并比較健康老年男性和女性受試者與健康年輕成年男性受試者多次口服克拉霉素片500mg后的安全性和藥物動力學情況。與年輕組相比，老年組的母體藥物和14-羥基代謝物的血漿濃度較高，消除較慢。但當腎清除與肌酐清除率相關時，兩組間無差異。由此可見，克拉霉素的體內處置與腎功能有關，而與年齡無關。
【藥物相互作用】與細胞色素P450的相互作用
有數據表明，克拉霉素主要由肝細胞色素P4503A (CYP3A)同功酶代謝，這是決定許多藥物相互作用的重要機制。該機制下，與克拉霉素同時使用的其它藥物的代謝受到抑制，從而其血清中的藥物濃度升高。
下列一些或一類藥物已知或懷疑由相同的CYP3A同功酶代謝：阿普唑侖、阿司咪唑、卡馬西平、西洛他唑、西沙必利、環孢菌素、丙吡胺、麥角生物堿、洛伐他丁、甲潑尼龍、咪達唑侖、奧美拉唑、口服抗凝劑(如華法林)、匹莫齊特、奎尼丁、利發布丁、西地那非、辛伐他丁、他克莫司、特非那丁、三唑侖和長春堿。通過細胞色素P450系統中其它同功酶，以相似機制發生相互作用的藥物還有苯妥英、茶堿和丙戊酸鹽。
臨床研究表明，當茶堿或卡馬西平與克拉霉素合用時，其循環濃度有幅度不大但有統計意義的升高(P≤0.05)。
克拉霉素與HMG-CoA還原酶抑制劑(如洛伐他丁和辛伐他丁)合用，極少有橫紋肌溶解的報道。
西沙必利與克拉霉素合用會升高病人西沙必利血藥濃度，導致Q-T間期延長，心律失常如室性心動過速、室顫和尖端扭轉型室速。克拉霉素與匹莫齊特合用也會有此作用。
大環內酯類藥物能改變特非那丁的代謝而升高其血藥濃度，有時伴心律失常如Q-T間期延長、室性心動過速、室顫和尖端扭轉型室速。對14名健康受試者的研究發現，克拉霉素與特非那丁合用會引起特非那丁的酸性代謝物血藥濃度升高2～3倍，導致Q-T間期延長，但無任何臨床癥狀。阿司咪唑與其它大環內酯類藥物合用時也曾觀察到相似反應。
有上市后報道，當克拉霉素和奎尼丁或丙吡胺合用時有尖端扭轉型室速現象發生。使用克拉霉素治療時應監測這些藥物的血藥濃度。
與其它藥物的相互作用
克拉霉素與地高辛合用會引起地高辛血藥濃度升高，應考慮進行血藥濃度監測。
與抗逆轉錄病毒藥物的相互作用
HIV感染的成年人同時口服克拉霉素與齊多夫定(Zidovudine)會引起齊多夫定穩態血藥濃度下降，因為克拉霉素似乎會干擾同時給藥的齊多夫定者的吸收。但至今HIV感染的兒科病人未出現上述相互影響。尚未進行相似的克拉霉素緩釋片(膠囊)與齊多夫定的相互作用研究。
藥動學研究表明，利托那韋(200mg，每8h一次)和克拉霉素(500mg，每12h一次)合用會導致克拉霉素代謝物的明顯抑制，克拉霉素的的Cmax，Cmin和AUC分別為增加31%, 182%和77%, 14-(R)羥基克拉霉素的形成受到明顯抑制。由于克拉霉素的治療窗較大，當病人腎功能正常時，無需減少劑量量，但對腎功能損傷的病人應按以下方法進行劑量調整：CLCR為30～60m1/min的患者，克拉霉素劑量減少50%，即最大劑量為每天服用克拉霉素0.5g。腎功能嚴重受損患者(CICR＜30ml/min)，不宜使用克拉霉素緩釋片(0.5g)，因為這種產品無法減少劑量，這一人群可以謹慎使用克拉霉素片(0.25g)克拉霉素每天劑量大于1g時，不應與利托那韋合用。
【藥物過量】處理過量所致的不良反應時，應及時排除未吸收的藥物和采取支持性治療。與其它大環內酯類藥物一樣，血液或腹膜透析不能降低克拉霉素的血藥濃度。
【藥理毒理】克拉霉素屬于半合成的大環內酯類抗生素。克拉霉素可與細菌核糖體50S亞基結合，從而抑制其蛋白合成而產生抗菌作用。在體外，其對標準菌株和臨床分離菌株均具有很好的抗菌活性，對多種需氧和厭氧的革蘭氏陽性或革蘭氏陰性菌均具有很好的抗菌作用。通常，克拉霉素的最低抑菌濃度(MIC)為紅霉素最低抑菌濃度的對數稀釋濃度。
體外藥效學研究結果表明，克拉霉素能抑制嗜肺軍團菌和肺炎支原體，殺滅幽門螺桿菌，其中性條件下活性強于酸性條件下。體內外數據表明，它對分支桿菌的臨床作用顯著。體內數據顯示，腸桿菌屬、假單胞菌屬和其它非乳糖代謝的革蘭氏陰性菌對克拉霉素不敏感。
體外藥效學研究和臨床觀察資料均證實克拉霉素對下列細菌有抗菌活性，對其引起的感染有效：
革蘭氏陽性菌：金黃色葡萄球菌，肺炎鏈球菌，化膿性鏈球菌和單核細胞增多性李斯特菌。
革蘭氏陰性菌：流感嗜血桿菌，副流感嗜血桿菌，卡他摩拉克氏菌，淋球菌，嗜肺軍團菌。
其它：肺炎支原體，肺炎衣原體。
分支桿菌：麻風分支桿菌，堪薩斯分支桿菌，海龜分支桿菌，偶發分支桿菌，鳥型分支桿菌和胞內分支桿菌。
β-內酰胺酶的產生不影響克拉霉素的活性。
注意：大多數耐新青霉素I和II的菌株對克拉霉素均有耐藥性。
螺桿菌：幽門螺桿菌。104名病人于治療前分離、培養幽門螺桿菌后，經MIC水平的克拉霉素治療，其中，4名有耐藥菌株，2名有中度易感菌株，98名有易感菌株。
體外藥效學研究證實克拉霉素對下列細菌有抗菌活性，但由于缺乏足夠的臨床試驗，其用于臨床感染治療的安全性和有效性有待確定：
需氧革蘭氏陽性菌：無乳鏈球菌，鏈球菌(C、F、G族)，草綠色鏈球菌。
需氧革蘭氏陰性菌：百日咳博代氏菌，多重巴斯德菌。
厭氧革蘭氏陽性菌：梭菌屬，尼日爾胨球菌，痤瘡丙酸桿菌。
厭氧革蘭氏陰性菌：黑色素原擬桿菌。
螺旋菌：伯氏疏螺旋體，蒼白球密螺旋體。
彎曲桿菌：空腸彎曲桿菌。
克拉霉素在人類和其他靈長類動物體內主要代謝為具有生物活性的14-羥基克拉霉素，代謝物對多數微生物的活性與克拉霉素一樣或僅為其1/2或1/4，但對副流感嗜血桿菌的活性卻是克拉霉素的兩倍。在體外或體內，對流感嗜血桿菌的不同菌株，克拉霉素和14-羥基克拉霉素有疊加或協同作用。
在多個動物感染模型中發現，克拉霉素的活性是紅霉素的2～10倍。例如，在小鼠全身感染、小鼠皮下膿腫和由鏈球菌、金黃色葡萄球菌、化膿性鏈球菌和流感嗜血桿菌引起的小鼠呼吸道感染中，克拉霉素的活性均較紅霉素高，在豚鼠軍團菌感染中更顯著，即克拉霉素腹腔給藥劑量為1.6mg/kg/天比紅霉素50mg/kg/天更有效。
[毒理研究]
急性、亞慢性和長期毒性:
分別進行了小鼠、大鼠、狗和猴單劑量和6個月口服克拉霉素的毒性研究實驗。
在小鼠和大鼠的急性毒性研究中，單劑量為5g/kg時，大鼠死亡一只。故半數致死量高于5g/kg，此為最高可行給藥劑量。
靈長類動物在劑量為100mg/kg/天，給藥14天或劑量為35mg/kg/天，給藥1個月時無毒副作用。同樣，大鼠在劑量為75mg/kg/天，給藥1個月，35mg/kg/天，給藥3個月或8mg/kg/天，給藥6個月時無毒副作用。狗對克拉霉素較敏感，無毒副作用的耐受劑量為50mg/kg/天，給藥14天，10mg/kg/天，給藥1個月和3個月或4mg/kg/天，給藥6個月。
在中毒劑量時，主要的臨床表征為嘔吐、虛弱、食欲不振、體重減輕、流涎、虛脫和好動。400mg/kg/天劑量組，10只猴中有2只在第8天死亡；存活至28天的猴的糞便為黃色脫色狀。
所有物種中，毒性的靶向器官為肝臟。肝毒性表現為磷酸膽堿、丙氨酸和天冬氨酸氨基轉移酶、Y-谷丙轉氨酶和/或乳酸脫氫酶的血清濃度升高。停藥后，這些參數通常能恢復或趨于正常。
研究表明，克拉霉素對其它組織如胃、胸腺及其它淋巴器官和腎的影響不大，治療劑量時，只有狗出現結膜充血和流淚。大劑量400mg/kg/天時，一些狗和猴出現角膜渾濁和/或水腫。
生育能力、傳代和致畸性:
對生育能力和傳代的影響實驗研究表明，日服150～160mg/kg的劑量對雄性和雌性大鼠的性欲、生育力、分娩和子代的數量和發育無不良作用。Wistar(口服)和Sprague-Dawley大鼠(口服和靜注)以及新西蘭白兔和獼猴的致畸性實驗均未能發現克拉霉素有任何致畸作用。僅在Sprague-Dawley大鼠的一次附加實驗中出現過少見且無統計學意義的心血管異常(6%)，這主要是由于群體內基因自然表達的改變。對小鼠的兩項研究也表明，70倍于人日常臨床較高劑量(500mg，日服二次)時，出現上腭分裂現象(3～30%)，但35倍于人最大日服臨床劑量時，無此現象，這一結果提示，其為母子毒性而非致畸性。
懷孕20天后，給予猴10倍于人日常臨床較
【藥代動力學】文獻資料表明：
克拉霉素緩釋片與250mg和500mg克拉霉素片的藥代動力學比較研究表明：當每日總劑量相同時，吸收程度也相同。克拉霉素緩釋片的絕對生物利用度(口服與靜脈注射比較)接近50%。在多次給藥后并未發現累積，也未見任何種屬代謝傾向的改變。
體外：體外研究的結果表明在濃度為0.45～4.5mg/ml時，克拉霉素的人血漿蛋白結合率平均為70%。當濃度達到45.0mg/ml時，結合率降至41%，表示結合位點可能趨于飽和，但這僅發生在濃度遠高于藥物治療濃度。
克拉霉素的藥代動力學行為并非是直線式。對進食患者，每日一次給予500mg克拉霉素緩釋片，克拉霉素和14-羥基克拉霉素的穩態血漿峰值濃度分別為1.3和0.48μg/ml；當每日一次劑量增至1000mg時，穩態峰值濃度分別為2.4和0.67μg/ml。母藥(指克拉霉素)與代謝物的消除半衰期分別近似5.3和7.7小時。克拉霉素及其羥基代謝物在高劑量時，表觀半衰期明顯延長。
隨尿排出的大約占克拉霉素劑量的40%，隨糞便排出的大約占30%。
患者：
克拉霉素及其14-羥基代謝物極易在組織和體液中分布。從少量患者中得到的有限資料顯示，克拉霉素口服給藥后，在腦脊液(CSF)中未達到有效濃度(即，血腦屏障正常的患者的CSF藥物濃度只達血清濃度的1～2%)。組織中的藥物濃度通常較血清中高數倍。
肝功能不全者：
一項研究對一組健康受試者和一組肝功能不全者進行了比較，前兩天服用卡拉霉素片250mg，每日2次，第3天單次服用250mg，結果兩組受試者的克拉霉素穩態血漿濃度和總清除無顯著性差異。相反，肝功能不全受試者的14-羥基克拉霉素的穩態濃度顯著降低。母體化合物14-羥基化代謝清除的降低由母體藥物腎清除的增加而被部分抵消，因此肝功能不全受試者和健康受試者具有相當的母體藥物穩態血濃度度。這些結果提示肝功能中度或重度受損而腎功能正常的患者無需進行劑量調整。
腎功能不全者：
研究者進行了一項試驗，以評估和比較腎功能正常和腎功能下降的受試者多次口服克拉霉素片500mg后的藥物代謝動力學情況。結果，腎功能不全者的克拉霉素及其14-羥基代謝物的血漿濃度、半衰期，Cmax和Cmin均較高，AUC更大。Kelim和尿排泄較低。這些參數的差異程度與腎功能的損害程度相關；腎功能損害越嚴重，差異越顯著。
克拉霉素緩釋膠囊目前尚缺乏詳細的藥代動力學研究數據，現有的人體生物等效性試驗結果表明：克拉霉素緩釋膠囊與500mg克拉霉素片比較，當每日總劑量相同時，吸收程度也相同。在多次給藥后并未發現累積，也未見任何種屬代謝傾向的改變。
【貯藏】遮光，密封，室溫保存。
【包裝】鋁箔復合板包裝：4粒/板，1板/盒、2板/盒、3板/盒、4板/盒、5板/盒、6板/盒；6粒/板，1板/盒。
【有效期】24個月
【執行標準】YBH21982005

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