注射用鹽酸伊達比星

注射用鹽酸伊達比星使用說明書

【藥品名稱】
通用名稱：注射用鹽酸伊達比星
商品名稱：善唯達
英文名稱：Idarubicin Hydrochloride for Injection
漢語拼音：Zhusheyong Yansua n Yidabixing
【成份】本品主要成份為鹽酸伊達比星，輔料名稱：乳糖
【性狀】本品為橙紅色的疏松凍干塊狀物。
【適應癥】
本品為一抗有絲分裂和細胞毒制劑。用于成人急性非淋巴細胞性白血病(ANLL)的一線治療，以及復發和難治患者的誘導緩解治療。作為二線治療藥物用于成人和兒童的急性淋巴細胞性白血病(ALL)。
【規格】（1）5mg （2）10mg
【用法用量】急性非淋巴細胞性白血病(ANLL)：
在成人急性非淋巴細胞性白血病，與阿糖胞苷聯合用藥時的推薦劑量為按體表面積計算每天靜脈注入 12mg/m2，連續使用三天。另一種單獨和聯合用藥的用法，推薦劑量為按體表面積計算每天靜脈注射 8mg/m2，連續使用五天。
急性淋巴細胞性白血病(ALL)：
作為單獨用藥，成人急性淋巴細胞性白血病的推薦劑量為按體表面積計算每天靜脈注入 12mg/m2，連續使用三天；兒童 10mg/m2,連續使用三天。然而，所有的給藥方案均應考慮到病人的血象，以及在聯合用藥期間其他細胞毒藥物的使用劑量而調整給藥劑量。通常，按體表面積計算劑量。
本品僅用于靜脈注射
建議在檢查針頭確實在靜脈內后，溶解后的注射用鹽酸伊達比星經過滴注生理鹽水的通暢的輸注管與生理鹽水一起在 5-10 分鐘內注入靜脈內。這樣可減少血栓形成的危險和藥物外溢后引起的嚴重的蜂窩組織炎及壞死。小靜脈注射或在同一靜脈內反復注射可能造成靜脈硬化。
使用介紹：
瓶內藥物處于負壓狀態下，從而在溶液配制時可減少氣霧形成。當針頭插入后應特別小心。在配制藥液時必須避免吸入任何氣霧。
將注射用粉針溶于注射用水以制備注射劑，5ml 溶劑溶解 5mg 樣品，10ml 溶劑溶解 10mg 樣品
【不良反應】嚴懲骨髓抑制和心臟毒性，致死性的感染。可逆性脫發，胃腸道反應如惡心、嘔吐、粘膜炎，尤其是口腔粘膜炎，出現于治療后3-10日，食道炎、腹瀉，發熱，寒戰，皮疹。有酶和膽紅素增高。使用本藥1-2天后尿液呈現紅色。
【禁忌】·對伊達比星或其輔料、其他蒽環類或蒽二酮類藥物過敏
·嚴重肝功能損害
·嚴重腎功能損害
·嚴重心肌功能不全
·近期發生過心肌梗塞
·嚴重心律失常
·持續的骨髓抑制
·曾以伊達比星和/或其他蒽環類和蒽二酮類藥物最大累積劑量治療
·治療期間應停止哺乳
【注意事項】·一般：
伊達比星必須在有使用細胞毒藥物經驗的醫生指導下使用。
伊達比星治療開始前，患者應已從之前的細胞毒藥物治療的急性毒性反應(如口腔炎、中性粒細胞
減少、血小板減少、全身性感染)中恢復。
·心功能
使用蒽環類藥物有發生心臟毒性的風險，表現為早期（即急性）或晚期（即遲發）事件。
早期（即急性）事件：伊達比星的早期心臟毒性主要包括竇性心動過速和/或心電圖(ECG)異常，如非特異性 ST-T 波改變；快速性心律失常，包括室性早博和室性心動過速、心動過緩、以及房室和束支傳導阻滯都有報道。這些不良事件通常對后續的遲發性心臟毒性的發生并無預示作用，很少有臨床意義，而且通常無需為此停止伊達比星的治療。
晚期（即遲發）事件：遲發性心臟毒性通常在治療后期或在治療結束后 2 至 3 個月內發生，但也有報道在治療結束后數月到數年出現的遲發性事件。遲發性心肌病可表現為左心室射血分數(LVEF)降低和/或充血性心力衰竭(CHF)的癥狀和體征，如呼吸困難、肺水腫、墜積性水腫、心臟肥大、肝臟腫大、少尿、腹水、胸腔積液和奔馬律。也有亞急性癥狀，如心包炎/心肌炎的報道。蒽環類藥物引起的最嚴重的心肌病為危及生命的充血性心力衰竭，表現為累積性的劑量限制性毒性。
尚未規定靜脈注射或口服伊達比星的累積劑量上限。但據報道，接受靜脈注射劑量累積達 150 -
290mg/m2的患者中有 5%發生與伊達比星相關的心肌病。現有的數據顯示，口服伊達比星總累積劑量可
達 400mg/ m2，提示其導致心臟毒性的可能性較小。
在使用伊達比星治療前，需要進行心臟功能的評估，而且在整個治療期間需要監測心臟功能，以盡可能地減少發生嚴重心臟功能損害的風險。在治療期間定期監測左室射血分數(LVEF)，一旦出現心臟功能損害的表現應立即停用伊達比星，可減小心臟毒性發生的風險。可以運用 MUGA 掃描（多門核素血管造影術）或者超聲心動圖（ECHO）對心臟功能進行反復的量化評估（對 LVEF 的評估）。推薦在基線的時候進行心電圖、MUGA 掃描或者 ECHO 檢查，這尤其適合于那些具有高危風險因素的患者。應反復進行 MUGA 掃描或 ECHO 檢查以評估左室射血分數，尤其是在使用高累積劑量蒽環類藥物時。整個隨訪
期間用于評估的技術要保持一致。
發生心臟毒性的危險因素包括活動性或非活動性的心血管疾病、目前或既往接受過縱膈/心臟周圍區域的放射治療，之前用過其他蒽環類藥物或者蒽二酮藥物、同時使用其他抑制心肌收縮功能的藥物或者具有心臟毒性的藥物（例如曲妥珠單抗）。除非患者的心功能得到嚴密的監測，否則蒽環類藥物包括伊達比星不能與其他具有心臟毒性的藥物同時使用。患者在停止使用其他具有心臟毒性的藥物（特別是具有長半衰期的藥物例如曲妥珠單抗）之后接受蒽環類藥物，也可能會增加發生心臟毒性的風險。
曲妥珠單抗的半衰期約為 28.5 天并且在血循環中可以持續至 24 周。因此，如果可能，醫師應該在停用曲妥珠單抗之后的 24 周內避免使用以蒽環類藥物為基礎的治療。但是，如果要在這段時間內使用蒽環類藥物，須密切監測心臟功能。對接受高累積劑量伊達比星及具有高危風險的患者應進行嚴格的心臟功能的監測。然而無論是否存在心臟毒性危險因素，在累積劑量較低時仍有可能發生心臟毒性。
嬰兒和兒童似乎對伊達比星誘發的心臟毒性更加易感，必須長期進行定期的心臟功能評估。
伊達比星和其他蒽環類或蒽二酮類藥物的毒性作用可能具有累積性。
·血液毒性
伊達比星是強烈的骨髓抑制劑。所有患者使用治療劑量的本品都會出現嚴重的骨髓抑制。
使用伊達比星前及每個周期中都應進行血液學檢查，包括白細胞（WBC）計數。劑量依賴性的、可逆的白細胞減少和/或粒細胞減少（中性粒細胞減少為主）是伊達比星主要的血液學毒性，并且是伊達比星最常見的急性劑量限制性毒性。白細胞減少或中性粒細胞減少通常很嚴重，血小板減少和貧血也有可能發生。中性粒細胞和血小板計數一般在用藥后的 10 至 14 天達到最低點，但大部分患者的細胞計數會在第 3 周內恢復至正常范圍。嚴重骨髓抑制的臨床表現包括發熱、感染、膿毒血癥/敗血癥、感染性休克、出血、組織缺氧、甚至死亡。
·繼發性白血病
有報道在使用蒽環類藥物包括伊達比星的患者中出現了繼發性白血病，可伴或不伴白血病前期癥狀。下列情況下出現繼發性白血病更為常見：當與作用機制為破壞 DNA 結構的抗癌藥物聯合使用時，或患者既往多次使用細胞毒藥物時，或者蒽環類藥物治療劑量加量時。此類白血病的潛伏期通常為 1～
3 年。
·胃腸道
伊達比星會引起嘔吐反應。粘膜炎（主要是口腔炎，食管炎少見）通常會發生在給藥后的早期，如果情況嚴重，數天后可能會進展為粘膜潰瘍。絕大多數患者在給藥后的第三周得以恢復。
有時，對于患急性白血病或其他疾病或接受已知會引起胃腸道并發癥藥物的患者口服伊達比星，偶爾會發生嚴重的胃腸道不良反應(如穿孔或出血)。對于有出血和/或穿孔高風險的活動性胃腸道疾病患者，醫生必須權衡口服伊達比星的益處與風險。
·肝功能和/或腎功能
由于肝和/或腎功能損害會影響伊達比星的代謝，所以在臨床治療前及治療過程中應常規進行肝腎功能的實驗室檢查（使用血清膽紅素和血清肌酐作為指標）。在一些 III 期臨床試驗中規定如果血清膽紅素和/或肌酐水平超過 2.0mg/100ml，則禁止使用伊達比星治療。如果膽紅素水平范圍在 1.2 到2.0mg/100ml，其他蒽環類藥物通常會減少 50%的劑量。
·注射部位的影響
小靜脈注射或者反復注射同一靜脈可能造成靜脈硬化，按照推薦的給藥流程操作可以盡可能的減少注射部位靜脈炎/血栓性靜脈炎的發生。
·藥物外滲
伊達比星靜脈注射時發生外滲會導致局部疼痛、嚴重組織損傷（發皰、嚴重的蜂窩組織炎）和壞死。注射時一旦發生藥液外滲的癥狀和體征，應立即停止注射。
·腫瘤溶解綜合征
使用伊達比星可能會導致高尿酸血癥，其原因是伴隨藥物誘導的腫瘤細胞的迅速崩解而產生過度的嘌呤分解代謝 (腫瘤溶解綜合征)。因此在初始治療開始后需要監測血尿酸、鉀、磷酸鈣、肌酐等情況。水化、堿化尿液、預防性使用別嘌呤醇防止高尿酸血癥的出現，從而盡可能的減少腫瘤溶解綜合癥的發生。
·免疫抑制效應/感染易感性增加
對于接受化療藥物包括伊達比星而導致免疫妥協的患者接種活疫苗或者減毒活疫苗可能會產生嚴重甚至致命的感染。正在接受伊達比星治療的患者應當避免接種活疫苗。可以接種死疫苗或者滅活疫苗，但是對這些疫苗的免疫應答可能會降低。
·生殖系統
建議接受伊達比星治療的男性患者在治療期間及治療結束后 6 個月內采取有效的避孕措施；如適當和可能，可咨詢相關機構保存精子，因為治療可能會導致不可逆的生育功能損傷。
·其他：
已有報道和其他細胞毒藥物一樣，使用伊達比星的患者有發生血栓性靜脈炎、血栓栓塞，包括肺栓塞的情況。
·對駕駛和使用機器能力的影響：
未系統研究過伊達比星對駕車和操作機器能力的影響。
·我們推薦以下的安全措施用于所有細胞毒制劑：
- 操作人員必須受過藥物配制及操作的良好技術訓練。
- 懷孕的工作人員應避免接觸本品。
- 操作者應穿戴防護服裝，包括護目鏡，工作袍及一次性手套和面罩。
- 藥物配制應在指定區域進行(在垂直層流系統下更佳)，工作臺表面應鋪塑料涂層的吸水紙。
- 所有用于藥物配制、注射或清洗的材料包括手套等，用后應置于標有“高度危險”廢棄袋內高溫焚燒。
- 如不慎與皮膚或眼睛接觸，應立即用大量清水和肥皂，或含重碳酸鈉的溶液沖洗，并向醫生咨詢。
- 藥液滲出或漏出，應用 1%次氯酸鈉溶液處理，然后用水沖洗，所有的清洗材料均應按上法處理。
·配伍禁忌：
注射用鹽酸伊達比星不可與肝素混合，因會產生沉淀。本品亦不得與其他藥物混合。
本品應避免與堿性溶液長期接觸，以免引起藥品降解。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】生育力損害：伊達比星可引起人類精子染色體的損傷。因此接受伊達比星治療的男性應采取有效的避孕措施。
妊娠：體外和體內的研究已經證實伊達比星具有潛在的胚胎毒性。但是沒有對孕婦進行過充分的、嚴格對照的研究。育齡婦女應被告知采取避孕措施。只有當權衡潛在益處大于對胎兒的潛在風險時，才能在懷孕期間采用伊達比星治療。且須將藥物對胎兒的潛在危害告知患者。
哺乳：尚不清楚伊達比星及其代謝物是否經乳汁分泌。建議用本品化療的母親避免哺乳。
如適當和可能，應建議在完成治療后有生育意愿的患者首先進行遺傳咨詢。
【兒童用藥】參見【用法用量】的詳細描述。
【老年用藥】參見【用法用量】的詳細描述。
【藥物相互作用】伊達比星是強烈的骨髓抑制劑，如與其他具有相似作用機制的藥物組成聯合化療方案可導致骨髓抑制作用相加。與其他有潛在心臟毒性藥物聯合化療時，或者是同時應用其他作用于心臟的藥物（如鈣離子通道拮抗劑）時，需要在整個治療期間嚴密監測心臟功能。
合并用藥所引起的肝腎功能的變化可能會影響伊達比星的代謝、藥代動力學、療效和/或毒性反應。
伊達比星治療同時或之前的 2-3 周內進行放療可導致累加的骨髓抑制。
【藥物過量】過大劑量的注射用鹽酸伊達比星可能在 24 小時內引起急性心肌毒性，一至二周內產生嚴重的骨髓抑制。在此期間應加強支持療法和應用輸血，無菌隔離護理等措施。也有報道蒽環類藥物過量后引起的心力衰竭可于數月后出現。病人應密切觀察，一旦出現心力衰竭的癥狀和體征時應予以相應治療。
【藥理毒理】伊達比星是一種 DNA 嵌入劑，作用于拓撲異構酶 II，抑制核酸合成。
蒽環結構 4 位的改變使該化合物具有高親脂性，與阿霉素和柔紅霉素相比提高了細胞對藥物的攝入。
與柔紅霉素相比，伊達比星具有更高的活性，靜脈或口服用藥對鼠白血病和淋巴瘤均有效。
人和鼠的體外實驗表明，與阿霉素和柔紅霉素相比，蒽環類耐藥細胞對伊達比星顯示出較低程度的交叉耐藥性。
動物心臟毒性研究提示伊達比星比阿霉素和柔紅霉素具有更高的治療指數,其主要代謝產物伊達比星醇在體內和體外實驗中均顯示出抗腫瘤活性。在大鼠實驗中，伊達比星醇的心臟毒性明顯低于相同劑量的伊達比星。
靜脈注射給藥后，小鼠的 LD50 為 4.4mg/kg,大鼠為 2.9mg/kg,狗為 1.0mg/kg。單劑靜脈給藥后，主要靶器官為血液淋巴系統，尤其在狗還表現為胃腸道。
伊達比星靜脈重復給藥后，主要的靶器官，在大鼠和狗為血液淋巴系統、胃腸道、腎臟、肝臟和生殖系統。急性和亞急性心臟毒性研究顯示，伊達比星靜脈給藥后，只有在致死劑量下才產生中度的心臟毒性，而阿霉素和柔紅霉素在非致死劑量下已產生心肌損害。
伊達比星在許多體內和體外試驗中顯示有生殖毒性。大鼠的實驗中也發現有生殖毒性、胚胎毒性和致畸性。在出生前后伊達比星靜脈給藥劑量達 0.2mg/kg/天時，未發現對大鼠親代或子代有明顯響。
尚不明確伊達比星是否分泌入乳汁。像其它蒽環類和細胞毒性藥一樣，發現伊達比星對大鼠有致癌性。
狗的局部耐受性試驗顯示藥物溢出可導致組織壞死。
【藥代動力學】肝腎功能正常的患者靜脈給藥后伊達比星從體循環中清除，其終末血漿半衰期在 11-25小時之間。大部分藥物經代謝生成活性代謝產物伊達比星醇，而該代謝產物的清除更慢，血漿半衰期在 41-69 小時之間。絕大部分藥物是以伊達比星醇的形式經膽汁和尿液排出體外。
在白血病人體內進行的細胞內藥物濃度(有核血細胞和骨髓細胞)的研究表明，注射本品幾分鐘后，伊達比星即達到細胞濃度峰值。伊達比星和伊達比星醇在有核血細胞和骨髓細胞中的濃度比在血漿中的濃度高一百倍以上。
伊達比星和伊達比星醇在血漿和細胞中的消除速率相當，其終末半衰期約 15 小時。伊達比星醇的終末半衰期大約是 72 小時。
【貯藏】25℃以下配制的藥液于 2-8℃可至少保存 48 小時，室溫可保存 24 小時。但根據藥物良好操作規范，建議溶液在 2-8℃時,保存一般不應超過 24 小時。多余量棄去。
【包裝】帶有橡膠塞和鋁箔封邊的玻璃瓶。包裝規格：1 支/盒
【有效期】36個月
【執行標準】進口藥品注冊標準 JX20000015

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注射用鹽酸伊達比星批準文號及生產廠家

注射用鹽酸伊達比星國藥準字H2004060010mg輝瑞制藥(無錫)有限公司

注射用鹽酸伊達比星國藥準字H200405825mg輝瑞制藥(無錫)有限公司

注射用鹽酸伊達比星國藥準字H200501455mg瀚暉制藥有限公司

注射用鹽酸伊達比星國藥準字H202033445mg南京正大天晴制藥有限公司

注射用鹽酸伊達比星國藥準字H2020334510mg南京正大天晴制藥有限公司

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