利托那韋口服溶液

利托那韋口服溶液使用說明書

【藥品名稱】
通用名稱：利托那韋口服溶液
商品名稱：利托那韋
英文名稱：Ritonavir Oral Solution
漢語拼音：Lituonawei Koufu Rongye
【成份】本品為橙紅色液體。
【適應癥】
單獨或與抗逆轉錄病毒的核苷類藥物合用治療晚期或非進行性的艾滋病病人。
【規格】5ml：6g
【用法用量】利托那韋口服給藥，假如可能，推薦與食物一起服用。在用藥1小時內將利托那韋口服液與巧克力奶，安素或Advera混和，以利于改善藥物的口感。目前還沒有關于抗酸藥對利托那韋吸收影響的研究。成人推薦劑量:利托那韋的推薦劑量為600mg/次，口服，每日2次。使用劑量計算表可以幫助減少與治療有關的急性不良事件并維持合適的利托那韋血漿濃度。利托那韋開始劑量應不低于300mg/次，每日2次；然后每隔2～3天以100mg/次逐漸增加至600mg/次，每日2次。合用療法:若與沙奎那韋聯合應用，建議沙奎那韋的服用劑量減少到400mg/次，每日2次。與沙奎那韋合用時，利托那韋的最適宜劑量（400mg或600mg，每天2次）尚未明確。但是每天兩次400mg利托那韋的病人在聯合療法中耐受性較好。兒童患者利托那韋應與其它抗逆轉錄病毒制劑聯合使用（見常用用藥劑量指南）。利托那韋的推薦劑量為400mg/㎡，每日2次，口服，不應超過600mg，每日2次。利托那韋開始劑量為250mg/m2，每隔2～3日增加50mg/m2，每日2次。假如由于不良事件患者不能耐受400mg/m2，每日2次，應采用最大的耐受劑量作為維持療法，與其它抗逆轉錄病毒制劑合用。必要時，可使用校準的劑量注射器給藥。兒童用藥劑量指南
體表面積* 每日2次劑量每日2次劑量每日2次劑量每日2次劑量
（㎡） 250mg/㎡ 300mg/㎡ 350mg/㎡ 400mg/㎡
0.25 0.8mL(62.5mg) 0.9mL(75mg) 1.1mL(87.5mg) 1.25mL(100mg)
0.50 1.6mL(125mg) 1.9mL(150mg) 2.2mL(175mg) 2.5mL(200mg)
1.00 3.1mL(250mg) 3.75mL(300mg) 4.4mL(350mg) 5mL(400mg)
1.25 3.9mL(312.5mg) 4.7mL(375mg) 5.5mL(437.5mg) 6.25mL(500mg)
1.50 4.7mL(375mg) 5.6mL(450mg) 6.6mL(525mg) 7.5mL(600mg)
*體表面積可用下列公式計算:BSA（㎡）＝一般劑量指南患者應注意到經常發生的不良事件，如輕到中度胃腸不適和感覺異常，但隨著治療的繼續這些癥狀可減輕。另外，開始用利托那韋和核苷類藥物聯合方案的患者，可通過先單用利托那韋，2周后再加用核苷類藥物以改善胃腸的耐受性。
【不良反應】本品耐受性一般良好。常見的不良反應有惡心(23%～26%)、嘔吐(13%～15%)、腹瀉(13%～18%)、虛弱(9%～14%〕、腹痛(3%～7%)、厭食(1%～6%)、味覺異常(1%～10%)、感覺異常(3%～6%)。此外還有頭痛、血管擴張和實驗室化驗異常，如三酰甘油(甘油三酯)與膽固醇、丙氨酸轉氨酶與天冬氨酸轉氨酶、尿酸值升高。本品不良反應發生率在治療開始2～4周最大，因為在此時期內本品血濃度高。
【禁忌】對利托那韋或其任何成份過敏的病人禁用本品。利托那韋嚴禁與表4所列藥品合用（參見注意事項表5：不應與利托那韋合用的藥物列表），因為利托那韋對CYP3A的競爭作用可能導致其它合用藥物的代謝受到抑制，從而產生許多嚴重的、甚至影響生命的不良反應，如心律失常，過度鎮靜作用和呼吸受抑制。表4 禁止與利托那韋合用的藥物列表
藥物類別常見藥物名
抗心律失常胺碘酮，芐普地爾，氟卡尼，普羅帕酮，奎尼丁
抗組胺藥物阿司咪唑，特非那定
麥角胺衍生物二氫麥角胺，麥角新堿，麥角胺，甲基麥角新堿
胃腸道動力藥物西沙比利，
精神抑制藥物匹莫齊特
鎮靜催眠藥咪達唑侖，三唑侖
【注意事項】1. 本品對細胞色素P450系同工酶CYP3A具有強力抑制作用，CYP2D6也能被本品抑制。因此，本品會減慢通過這些酶介導的藥物代謝，增加這些藥物的血濃度，而增加CYP3A活性的藥物可使本品代謝增加，血濃度降低。因此，在合并治療中，本品很可能與許多藥物發生相互作用。
2. 阿普唑侖﹑安非他酮﹑胺碘酮﹑阿咪唑﹑芐替地爾﹑西沙必利﹑氯拉折帕﹑氯氮平﹑右丙氧芬﹑地西泮﹑二氫麥角胺﹑恩卡肢﹑舒樂安定﹑麥角胺﹑氟卡胺﹑氟西泮﹑咪達唑侖﹑哌替啶﹑匹莫齊特﹑吡羅昔康﹑普羅帕酮﹑奎尼丁﹑利福布丁﹑特非那定﹑三唑侖和左吡登禁止用于本品治療的病人，因為它們可能與本品發生相互作用，產生嚴重并發癥的危險。例如普羅帕酮﹑奎尼丁﹑阿咪唑﹑特非那定﹑西沙必利能引起心律失常，阿普唑侖﹑三唑侖﹑左吡登引起過度鎮靜和氯氮平引起血液學異常。
3. 苯巴比妥﹑卡馬西平﹑苯妥因和利福平能增加CYP3A4的活性，很可能與本品發生相互作用，增加本品的清除，降低本品的活性。煙草可使本品的AUC值降低18%。
4. 華法林﹑環孢素﹑卡馬西平﹑奈法唑酮﹑紫杉醇和鈣通道阻斷劑的代謝均經CYP3A介導，因此能與本品發生相互作用，使這些藥物的AUC值和活性大大提高。故這些藥物與本品合用需謹慎。
5. 大部分三環類抗抑郁劑主要經CYP2D6介導代謝，與本品合用，它們的血濃度會上升。例如地昔帕明與本品合用，其AUC值平均增加145%，故其劑量應考慮降低。
6. 茶堿與本品合用，其平均AUC值降低43%。所以，茶堿與本品合用時，其劑量也許需要增加。炔雌醇的AUC也被本品降低約40%，故本品治療的病人，如需用避孕藥，應避免使用炔雌醇口服避孕劑，而應采用其他避孕措施。
7. 常用于艾滋病病人的地塞米松﹑伊曲康唑﹑酮康唑﹑氯雷他定﹑美沙酮﹑奈法唑酮﹑奎寧和舍曲林，能與本品發生相互作用，故與本品合用，也須謹慎。嗎啡﹑甲苯磺丁脲﹑芬太尼﹑大環內酯類和類固醇類藥物與本品合用也有相互作用。
8. 體外試驗表明，在大鼠和人肝微粒體內，本品能強力抑制其他蛋白酶抑制劑的代謝。在大鼠體內，沙喹那韋﹑萘非那韋﹑英地那韋和VX-478與本品合用，它們的AUC8分別增加36，18和8倍。對健康的志愿受試者的單次和多次劑量的試驗表明，本品可使合用的沙喹那韋的AUC和Cmax增加許多。故本品與這些蛋白酶抑制劑合用，應謹慎。
9. 據報道，本品增加克拉霉素AUC達77%，腎功能正常病人無須調整劑量，但腎功能損害病人合用本品和克拉霉素時，應考慮調整后者的劑量。如肌酸酐廓清為30～60m1/min的病人，克拉霉素劑量要降低5%。
10. 本品口服液制劑含有醇，與雙硫侖或雙硫侖樣藥物，如甲硝唑合用，能發生反應，故應避免與這些藥物合用。
11. 嚴重肝病病人禁用。
12. 輕﹑中度肝病病人和腹瀉病人慎用。
13. 據報道，在歐洲約有15名接受HIV蛋白酶抑制劑的伴有血友病的HIV陽性病人發生自動出血癥狀。故血友病病人使用本品應加倍小心，并注意自動出血事件。
14. 孕婦只有在明確完全需要時才能使用。
15. 尚不知本品在人乳中是否分泌，哺乳婦女應停止授乳，以免將HIV傳染給嬰兒。
16. 在開始本品治療前﹑治療中定期檢查血脂﹑轉氨酶或尿酸，若出現升高時應停藥或減量觀察。
17. 本品口服液制劑氣味不佳，可與巧克力﹑牛奶或營養補品同服，以掩蓋其討厭的氣味。
18. 本品對12歲以下兒童的療效和安全性還未確定，故兒童不宜使用本品。
19. 對HIV感染病人和健原志愿受試者的試驗表明，本品與二脫氧肌苷﹑氟康唑和齊多夫定的相互作用無臨床意義。兩種制劑均應冷藏。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】尚未進行孕婦研究，但在動物繁殖性研究中，未見到對胎兒的影響，并且孕婦使用該藥品的治療獲益可能勝于其潛在危害。或者，該藥品尚未進行動物試驗，也沒有對孕婦進行充分嚴格的對照研究。
【兒童用藥】尚未明確。
【老年用藥】尚未明確。
【藥理毒理】微生物學作用機制：利托那韋是HIV-1和HIV-2蛋白酶的抑制劑。抑制HIV蛋白酶使該酶不能加工合成gag-pol多聚蛋白質前體，從而產生不具有感染性的未成熟的HIV病毒顆粒。體外抗病毒活性：在體外分別采用急性感染的原始淋巴細胞株系和外周血淋巴細胞來評價利托那韋的體外抗病毒活性，觀察到利托那韋抑制病毒復制的半數抑制濃度（EC5500）的藥物濃度為3.8-153nM，隨采用的細胞系以及其中HIV-1分離株的不同而變化。對臨床上低培育率病毒株的平均EC5500為22nM（n＝13）。在MT44細胞中，已經證實利托那韋與齊多夫定（Zidovudine,ZDV）或地丹諾辛去羥肌苷（Didanosine,DDI）聯合應用有相加的抗HIV-1的作用。在數種細胞系中進行的利托那韋細胞毒性測定研究顯示，要抑制50%細胞生長，達到體外治療指數至少1000，藥物濃度需＞20nM。耐藥性：選擇對利托那韋敏感性下降的HIV-1分離株進行體外研究。對這些分離株的基因分析顯示HIV蛋白酶基因氨基酸的變異位點是84（異亮氨酸突變為纈氨酸）、82（纈氨酸突變為苯丙氨酸）、71（丙氨酸突變為纈氨酸）和46（蛋氨酸突變為異亮氨酸）。在為期3～32周的Ⅰ/Ⅱ臨床試驗階段，監測利托那韋治療患者的HIV分離株的表型（n＝18）和基因型（n＝44）變化。41例利托那韋治療患者分離到的HIV蛋白酶的突變呈階梯式順序模式，即突變位點是82（纈氨酸突變為丙氨酸/苯丙氨酸）、54（異亮氨酸突變為纈氨酸）、71（丙氨酸突變為纈氨酸/蘇氨酸）和36（異亮氨酸突變為亮氨酸），以及另外5個特殊氨基酸位點的突變組合。分析18例患者血漿中游離病毒的表型和基因型，在體外12例對利托那韋的敏感性降低。所有18例患者具有一種或多種病毒蛋白酶基因突變。82位點的突變是決定表型耐藥性必須的突變，但并不足以導致表型耐藥性。表型耐藥性定義為體外病毒敏感性較基礎值減低超過5倍。利托那韋治療相關的表型和基因型改變的臨床意義尚不明確。與其他它抗逆轉錄病毒藥物的交叉耐藥性：蛋白酶抑制劑之間的交叉耐藥性尚未充分研究。因此，還不知道利托那韋治療同時或隨后應用其它蛋白酶抑制劑會產生何種結果。與基線相比，6例患者在利托那韋治療期間連續分離到的HIV株，在體外證實對利托那韋的敏感性降低，未證實對沙奎那韋的敏感性降低。然而，這些患者中有2個分離株體外對茚地那韋的敏感性降低（8倍），。5例患者的分離株檢測到對VX478和奈非那韋的交叉耐藥性，2例患者的分離株對奈非那韋的敏感性下降（12-14倍），對VX478安潑那韋的敏感性無變化。由于作用的靶目標酶不同，利托那韋與逆轉錄酶抑制劑不太可能存在交叉耐藥性。一株對ZDV耐藥的HIV分離株在體外對利托那韋高度敏感。毒理研究致癌和致突變：用小鼠和大鼠進行利托那韋進行藥物致癌作用的動物試驗。雄性小鼠，用藥劑量在50，100或，200mg/kg/天，其肝臟腺瘤和腺瘤并發腫瘤的發生率與用藥劑量相關。根據AUC值測定，雄性小鼠的用藥量是人推薦治療劑量（600mg BID）的30%。雌性小鼠未發現有癌變效應，且其劑量值是人的60%。大鼠接受劑量為7,15或,30mg/kg/天，未見致癌作用。該項試驗所用劑量是大約是人推薦劑量的6%。根據動物實驗得到的實驗數據，尚不能明確該差異的意義所在。但是，在以下一系列體內/體外試驗如S. typhimurium和E. coli Ames細菌回復突變試驗，小鼠淋巴瘤試驗，小鼠微核檢測試驗和人淋巴細胞染色體畸變試驗等，都表明利托那韋沒有致突和致畸作用。生殖毒性：妊娠B類：分別用利托那韋推薦劑量的40%（雄性大鼠）和60%（雌性大鼠），未發現對大鼠的生殖能力有影響。由于肝臟毒性，更高劑量的生殖能力試驗不可行。懷孕大鼠或兔服用利托那韋后未出現與用藥有關的畸形。用相當于推薦治療用量30%的母體中毒劑量后，大鼠出現發育毒性癥狀（如早期再吸收胎，胎兒體重下降，骨化延遲和其他其它發育變異）。相當于推薦治療用量22%的用量，大鼠出現隱睪癥發生率輕度上升。根據體表面積換算因子計算得到，相當于推薦治療用量1.8倍的母體中毒劑量后，兔也出現發育毒性癥狀（吸收胎再吸收，胎體變小，胎兒體重下降）
【藥代動力學】成人藥代動力學：利托那韋的藥代動力學已經在健康志愿者和HIV感染患者（CD4≥＞50個/uL）中進行了研究。利托那韋的藥代動力學特點見表1。吸收: 利托那韋的絕對生物利用度尚不清楚。在禁食和非禁食（514千卡，9%脂肪，12%蛋白質，79%碳水化合物）狀態下，口服利托那韋溶液600mg，分別約2小時和4小時達峰值濃度。食物對口服利托那韋口服吸收的影響: 與禁食相比較，非禁食狀態下服用利托那韋口服液，藥物峰值峰濃度下降23%，吸收值程度下降了7%。稀釋口服溶液，在1小時內服用，若同時進食240ml巧克力奶、Advera或安素不會影響利托那韋的吸收程度和速度。另兩個研究發現，非禁食狀態下口服利托那韋單劑600mg，軟膠囊（n＝57）和口服液（n＝18）的血藥濃度-時間曲線下面積（AUCS）分別是121.7±53.8和129.0±39.3μg·h/mL（均值±平均標準差）。100mg軟膠囊的AUCS是121.7±53.8μg.h/mL（均值±平均標準差）。同禁食狀態相比，服用利托那韋軟膠囊的同時進食（食物熱量615千卡，含14.5％脂肪，9％蛋白質，76％碳水化合物），藥物的吸收程度增高13%。代謝: 口服單劑1144C標記的利托那韋溶液600mg后（n＝5），幾乎所有的血漿放射性均來自原形藥物。在人的尿液和糞便中發現5種利托那韋的代謝產物。異丙噻唑氧化產物（M-2）是主要的代謝產物，并具有同原藥相當的抗病毒活性，然而血漿中該代謝產物的濃度低。利用人肝臟微粒體進行的體外研究證實細胞色素P450 3A（CYP 3A）是參與利托那韋代謝的主要同功酶，CYP2D6也參與M-2的形成。消除: 在一項研究中，5例名受試患者口服1144C標記的利托那韋溶液600mg后，11.3±2.8%的藥物經尿液排出，其中3.5±1.8%以原形藥形式排出體外。86.4±2.9%的藥物經糞便排出，其中33.8±10.8%以原形藥形式排出體外。可能因為時間和劑量相關的清除率增加，多劑量利托那韋的藥物蓄積量較單劑藥物低。
【貯藏】遮光，陰涼處密閉保存。
【包裝】鋁塑泡罩包裝。
【有效期】24個月

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