西羅莫司口服溶液

西羅莫司口服溶液使用說明書

【藥品名稱】
通用名稱：西羅莫司口服溶液
【性狀】本品為淡黃色或黃色的澄明油狀粘稠液體。
【適應癥】
適用于接受腎移植的患者，預防器官排斥。
【用法用量】建議本藥與環孢素和皮質類固醇類合并使用。本藥供口服，每日1次。在移植后，應盡可能早地開始服用本藥。對新的移植受者，首次應服用本藥的負荷量，即其維持量的3倍劑量。對腎移植患者的建議負荷量為6mg，維持量為2mg/天。雖然在臨床試驗中，所用的15mg的負荷量和5mg/天的維持量是安全有效的，但對于腎移植患者，尚不明確2mg以上的劑量療效上的益處。每日服用本藥2mg的患者，其總體的安全性優于每日服用本藥5mg的患者。為使本藥的吸收差異減至最小，本藥應恒定地與或不與食物同服。
【不良反應】在兩項隨機、雙盲、多中心對照試驗中，測定了不良反應的發生率。499例腎移植患者服用本藥2mg/日，477例服用本藥5mg/日，160例服用硫唑嘌呤，124例服用安慰劑。所有患者均同時接受環孢素和皮質類固醇類的治療。下表（移植后12月以上)為在預防急性腎排斥反應的試驗1和2中，所有治療組中發生率在20%以上的不良反應。某些不良反應與服用本藥相關，其發生率明顯高于各自的對照組。在本藥的2mg/日和5mg/日兩個劑量組，這些不良反應包括：高膽固醇血癥，高脂血癥，高血壓和皮疹；在本藥的2mg/日組，尚有痤瘡；本藥的5mg/日組，則出現貧血、關節痛、腹瀉、低鉀血癥和血小板減少。甘油三酯和膽固醇的升高及血小板和血紅蛋白的下降，與服用本藥的劑量相關。與持續服用本藥2mg/日的患者相比，持續服用本藥5mg/日的患者，下列不良事件的發生率上升：貧血，白細胞減少，血小板減少，低鉀血癥，高脂血癥，發燒和腹瀉。第12個月時，常見的與移植相關的感染和具有臨床重要性的機會性感染的發生率，在各治療組中無統計學的差異；只是在服用本藥5mg/日的患者中，粘膜單純性皰疹的發病率明顯高于兩個對照組。下表為兩項預防急性排斥的對照試驗中的惡性腫瘤的發病率。移植后12個月中，惡性腫瘤發病率極低，且治療組間的差異無統計學意義。a：患者同時服用環孢素和皮質類固醇類。發生率在3%以上、20%以下的不良事件中，與持續服用本藥2mg/日的患者相比，持續服用本藥5mg/日的患者，其下列不良事件更為顯著：鼻出血，囊狀淋巴管瘤，失眠，血栓形成性血小板減少性紫癜(溶血-尿毒性綜合征)，皮膚潰瘍，LDH上升，低血壓和面部浮腫。在兩項預防急性排斥的對照性試驗中，所有本藥治療組的患者，下列不良事件的發生率均為3%以上、20%以下。全身：腹脹，膿腫，腹水，蜂窩組織炎，寒戰，面部浮腫，感冒綜合征，全身浮腫，疝，感染，囊狀淋巴管瘤，不適，骨盆痛，腹膜炎，膿毒癥。心血管系統：心房纖顫，充血性心衰，出血，血容量過多，低血壓，心悸，外周血管病，體位性低血壓，暈厥，心動過速，血栓性靜脈炎，血栓形成，血管舒張。消化系統：厭食、吞咽困難、打嗝、食道炎、胃氣脹、胃炎、腸胃炎、牙齦炎、牙齦增生、腸梗阻、肝功能試驗異常、口腔潰瘍、口腔念珠菌感染、口腔炎。內分泌系統：柯興綜合征、糖尿病性糖尿、糖尿。血液和淋巴系統：瘀癍、白細胞增多、淋巴腺瘤、紅細胞增多、血栓形成性血小板減少性紫癜(溶血-尿毒性綜合征)，中性粒細胞減少。代謝和營養：酸中毒、堿性磷酸酶升高，血液尿素氮上升，肌酸磷酸激酶上升，脫水，愈合異常，高鈣血癥，高血糖，高磷酸鹽血癥，低鈣血癥，低血糖，低鎂血癥，低鈉血癥，乳酸脫氫酶升高，SGOT上升，SGPT上升，體重減輕。骨骼肌肉系統：關節痛、骨壞死、腿部痙攣、肌痛、骨質疏松、手足抽搐。神經系統：焦慮、神經錯亂、抑郁、頭暈、情緒不穩定、精神壓力過大、感覺遲鈍、壓力過低、失眠、神經痛、感覺異常、嗜睡。呼吸系統：哮喘、肺不張、支氣管炎、咳嗽增加、鼻出血、缺氧、肺氣腫、胸膜積液、肺炎、鼻炎、鼻竇炎。皮膚和附屬器官：真菌性皮炎，多毛，瘙癢，皮膚增生，皮膚潰瘍，多汗。感覺器官：視覺異常，白內障，結膜炎，耳聾，耳痛，中耳炎，耳鳴。泌尿生殖系統：蛋白尿，膀胱痛，排尿困難，血尿，腎盂積水，陽痿，腎痛，腎小管壞死，夜尿，少尿，膿尿，陰囊腫大，睪丸疾病，腎毒癥，尿頻，尿失禁，尿潴留。其他不良反應還包括：真菌，病毒及細菌感染，胰腺炎，血細胞減少癥，局限性肺炎，腎盂腎炎，超敏反應（包括過敏反應/過敏性樣反應）。間質性肺病：接受免疫抑制治療(包括西羅莫司)的患者會發生無明確感染原的間質性肺病(有些可能是致命的)，這些疾病包括局限性肺炎，閉塞性毛細支氣管炎肺炎(BOOP)和肺纖維化(后兩種較少發生)。停藥或減少西羅莫司的劑量可以消除這些疾病；隨著西羅莫司血藥谷濃度的升高，患病的風險也隨之升高。肝毒性：有報導西羅莫司具有肝毒性，包括伴隨西羅莫司血藥谷濃度升高的致命性肝壞死（比如超過治療濃度）。愈合異常：已經有報導移植手術后傷口愈合異常，包括筋膜開裂和吻合口破裂(比如傷口，血管，氣管，輸尿管，膽管等吻合口)。
【禁忌】禁用于對西羅莫司、西羅莫司的衍生物、或本藥口服溶液中任何成份過敏的患者。
【注意事項】免疫抑制可能增加對感染的易感性，并有可能發生淋巴瘤和其他惡性腫瘤，尤其是皮膚癌。免疫系統過度抑制也會增加機會性感染，敗血癥及致命性感染的易感性。本藥僅供對免疫抑制療法和治療腎移植患者有經驗的醫師使用。接受此藥物的患者應在配備相應的實驗室和輔助的醫療設施及人員的機構內進行治療。負責維持治療的醫師應有患者隨訪所必備的完整資料。接受本藥治療的患者發生需要治療的血清膽固醇和甘油三酯上升的機會，多于接受硫唑嘌呤或安慰劑的患者。在III期試驗中，與接受環孢素加安慰劑或環孢素加硫唑嘌呤治療的對照組患者比較，接受本藥加環孢素治療的患者，其平均血清肌酐值上升，平均腎小球濾過率下降。在包括合并使用環孢素和本藥的免疫抑制的維持治療方案實施期間，應監測腎功能；當患者血清肌酸酐值升高時，應考慮適當調整免疫抑制治療方案。在使用已知對腎功能有損傷的藥物時應小心。在臨床試驗中，本藥與下列藥物同時給藥：各種劑型的環孢素和皮質類固醇類。本藥與其它免疫抑制劑合并使用的療效和安全性未經確定。關于肝移植－死亡率，移植物丟失及肝動脈血栓(HAT)增加：在一項對新接受肝移植的患者進行的試驗中，發現西羅莫司與他克莫司聯合使用與死亡率增加，移植物丟失相關。這些患者中許多在死亡時或臨近死亡時有感染的跡象。在該試驗及另一項對新接受肝移植患者進行的試驗中，西羅莫司與環孢素或他克莫司聯合使用與HAT發生率升高相關，大部份HAT發生于移植后30天內，并且大多數導致了移植物丟失或死亡。西羅莫司作為免疫抑制劑用于肝移植患者的安全性和療效尚未明確，因此，不推薦在此類患者中使用。西柚汁可減緩由CYP3A4調節的本藥的代謝，因而不可用于送服或稀釋本藥。建議服用環孢素口服溶液(改進型)和/或環孢素膠囊(改進型)后4小時，服用西羅莫司。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】尚未在孕婦中進行充分且良好對照的臨床試驗。在本藥的治療開始前，治療期間和停止后12周內，應采取有效的避孕措施。在妊娠期間，僅在使用本藥的潛在益處超過對胚胎/胎兒的潛在危險時，才可使用本藥。哺乳期用藥：西羅莫司在哺乳大鼠的乳汁中有痕量分泌。尚不清楚西羅莫司是否在人乳中有分泌。西羅莫司在嬰兒中的藥代動力學和安全性的情況亦不明確。考慮到許多藥物在人乳中有分泌，以及西羅莫司對于哺乳期嬰兒潛在的不良反應，應根據此藥物對母親的重要性來決定終止哺乳抑或終止用藥。
【兒童用藥】本藥用于13歲以下兒科病人的安全性和療效尚未確定。13歲以下兒科病人使用本藥時，應進行血藥谷濃度監測。
【藥理毒理】西羅莫司通過與其它免疫抑制劑截然不同的作用機制，抑制抗原和細胞因子(白介素IL-2，IL-4和IL-15)激發的T淋巴細胞的活化和增殖。西羅莫司亦抑制抗體的產生。在細胞中，西羅莫司與親免蛋白，即FK結合蛋白-12(FKBP-12)結合，生成一個免疫抑制復合物。此西羅莫司FKBP-12復合物對鈣神經素的活性無影響。此復合物與哺乳動物的西羅莫司靶分子(mTOR，一種關鍵的調節激酶)結合，并抑制其活性。此種抑制阻遏了細胞因子驅動的T細胞的增殖，即抑制細胞周期中G1期向S期的發展。實驗模型研究表明，西羅莫司可延長小鼠、大鼠、豬和/或靈長目動物的同種異體移植物（腎、心、皮膚、胰島、小腸、胰-十二指腸和骨髓）的存活期。西羅莫司可逆轉大鼠的心和腎同種異體移植的急性排斥反應，并延長預敏感化大鼠的移植器官存活期。在一些研究中，西羅莫司的免疫抑制作用可持續至停止治療后6個月。此種免疫耐受性作用是針對同種抗原的。在自體免疫疾病的嚙齒類動物的模型中，西羅莫司抑制與下列疾病有關的免疫介導反應：系統性紅斑狼瘡、膠原蛋白引發的關節炎、自體免疫性I型糖尿病、自體免疫性心肌炎、實驗性過敏性腦脊髓炎、移植物抗宿主疾病和自體免疫性眼色素層視網膜炎。致癌、致突變和對生育能力的損傷：在體外微生物回復突變試驗，中國倉鼠卵巢細胞染色體畸變試驗，小鼠淋巴組織瘤細胞正向突變試驗或體內小鼠微核試驗中，西羅莫司均無基因毒性。在雌性小鼠和雌雄性大鼠中進行了致癌試驗，但未在雄性小鼠中完成致癌試驗。在為期86周的雌性小鼠試驗中，劑量設置為0，12.5，25和50/6mg/kg/日(在第31周，因出現繼發于免疫抑制的感染，而將劑量由50mg/kg/日降至6mg/kg/日)。與對照組相比，所有劑量組(按體表面積校正約為臨床劑量的6-135倍)中惡性淋巴組織瘤均有統計學意義的顯著增加。在為期104周的大鼠試驗中，劑量設置分別為0,0.05，0.1和0.2mg/kg/日，在0.2mg/kg/日組(按體表面積校正約為臨床劑量的0.4-1倍)中，睪丸腺瘤的發生率有統計學意義的顯著增加。雌性大鼠，服用西羅莫司的最高劑量達0.5mg/kg(按體表面積校正約為臨床劑量的1-3倍)，對其生育能力無影響。雄性大鼠，2mg/kg劑量組(為按體表面積校正的臨床劑量的4-11倍)的生育率與對照組無差別。大鼠0.65mg/kg(按體表面積校正約為臨床劑量的1-3倍)及以上各劑量組，猴的0.1mg/kg(按體表面積校正約為臨床劑量的0.4-1倍)及以上各劑量組，出現睪丸重量下降和/或組織學損傷(如小管萎縮和小管巨大細胞)。雄性大鼠服用西羅莫司6mg/kg(按體表面積校正約為臨床劑量的12-32倍)，連續13周后，其精子數量減少，但在停藥后3個月恢復。胚胎毒性：在大鼠0.1mg/kg及以上各劑量組(按體表面積校正約為臨床劑量的0.2-0.5倍)，西羅莫司對胚胎和胎兒有毒性，表現為死胎和胎兒體重減輕(同時伴有骨骼骨化延遲)。但無畸胎出現。合并使用環孢素的鼠的胚胎/胎兒死亡率高于單用本藥。雌性毒性劑量0.05mg/kg的本藥(按體表面積校正約為臨床劑量的0.3-0.8倍)對兔的發育無影響。小鼠和大鼠的急性口服LD50超過800mg/kg。
【藥代動力學】在健康志愿者、兒童透析患者、肝功能損傷患者和腎移植患者中測定了口服后的西羅莫司藥代動力學。吸收：西羅莫司口服后，迅速吸收；在健康志愿者中，單劑量口服后的平均達峰時間約為1小時。在腎移植受者中，多劑量口服后的平均達峰時間約為2小時。西羅莫司的系統利用度估計約為14%。在穩定的腎移植患者中，西羅莫司的濃度與劑量成比例，為3-12mg/m2。食物的影響：在22例健康志愿者中，高脂早餐(1.88千卡，54.7%脂肪)改變了西羅莫司的生物利用度特性：與禁食相比，西羅莫司血藥峰濃度(Cmax)下降了34%，達峰時間(tmax)增加了3.5倍，總的攝入量(AUC)增加35%。為盡可能地減少差異，本藥應恒定地與或不與食物同服。分布：在穩定的腎移植受者中，西羅莫司的血液/血漿比的平均值(±SD)為36(±17.9)，表明西羅莫司廣泛分布入血液的有形成份中。西羅莫司的分布容積(Vss/F)的平均值為12±7.52L/kg。西羅莫司與人血漿蛋白廣泛結合(約92%)。在男性中，西羅莫司的結合主要與血清白蛋白(97%)，α1-酸性糖蛋白和脂蛋白有關。
代謝：西羅莫司為細胞色素P450IIIA4(CYP3A4)和P-糖蛋白的作用底物。西羅莫司經去甲基化和/或羥化被廣泛代謝。在全血中可檢測到7個主要代謝物，包括羥基化、去甲基化和羥基去甲基化代謝物。其中一些亦可在血漿、糞便和尿液中檢測到。在所有的生物基質中，不存在葡萄糖醛酸和硫酸的結合物。在人的全血中，西羅莫司為主要成份，且其免疫抑制活性達總活性的90%以上。
排泄：健康志愿者中單劑量服用[14C]標記的西羅莫司后，放射活性的大部分(91%)在糞便中發現，僅少量(2.2%)經尿排泄。

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