阿托伐他汀鈣膠囊

阿托伐他汀鈣膠囊使用說明書

【藥品名稱】
通用名稱：阿托伐他汀鈣膠囊
英文名稱：Atorvastatin Calcium Capsules
漢語拼音：Atuofatating Gai Jiaonang
【成份】本品主要成份為：阿托伐他汀鈣。
【性狀】本品為硬膠囊，內容物為白色顆粒或粉末。
【適應癥】
原發性高膽固醇血癥患者，包括家族性高膽固醇血癥（雜合子型）或混合性高脂血癥（相當于Fredrickson分類法的Ⅱa和Ⅱb型）患者，如果飲食治療和其它非藥物治療療效不滿意，應用本品可治療其總膽固醇升高、低密度脂蛋白膽固醇升高、載脂蛋白B升高和甘油三酯升高。在純合子家族性高膽固醇血癥患者，阿托伐他汀鈣可與其它降脂療法合用或單獨使用（當無其它治療手段時），以降低總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇。
【規格】10mg
【用法用量】1.病人在開始本品治療前，應進行標準的低膽固醇飲食控制，在整個治療期間也應維持合理膳食。應根據低密度脂蛋白膽固醇基線水平、治療目標和患者的治療效果進行劑量的個體化調整。常用的起始劑量為10mg，每日一次。劑量調整時間間隔應為4周或更長。本品最大劑量為每天一次80mg。可在一天內的任何時間服用，并不受進餐影響。
2.對于確診的冠心病患者或缺血事件危險性增加的其他患者治療目標是LDL-C＜3mmol/L（或＜11.mg/dL）和總膽固醇＜5mmol/L（或＜190mg/dL）。
3.原發性高膽固醇血癥和混合性高脂血癥的治療大多數患者服用阿托伐他汀鈣每日一次10毫克，其血脂水平可得到控制。治療2周內可見明顯療效，治療4周內可見顯著療效。長期治療可維持療效。
4.雜合子型家族性高膽固醇血癥患者初始劑量為每日10mg。應遵循劑量的個體化原則并每4周為時間間隔逐步調整劑量至每日40毫克。如果仍然未達到滿意療效，可選擇將劑量調整至最大劑量每日80毫克或以40毫克本品配用膽酸鰲合劑治療。
5.純合子型家族性高膽固醇血癥在一項由64例患者參加的慈善性用藥研究中，其中46例患者有相應的LDL受體信息。這46例患者的LDL-C平均下降21%。本品的劑量可增至每日80毫克。對于純合子型家族性高膽固醇血癥患者，本品的推薦劑量是每日10～80毫克。
6.阿托伐他汀鈣應作為其它降脂治療措施（如LDL血漿透析法）的輔助治療。或當無這些治療條件時，本品可單獨使用。 7.腎功能不全患者用藥劑量腎臟疾病既不會對本品的血漿濃度產生影響，也不會對其降脂效果產生影響，所以無需調整劑量。
【不良反應】1.本品最常見的不良反應為便秘﹑胃腸脹氣﹑消化不良和腹痛，通常在繼續用藥后緩解。臨床試驗中低于2%的患者因與本品有關的不良反應而中斷治療。根據臨床研究的數據和上市后廣泛經驗，阿托伐他汀鈣的不良事件如下述：按照慣例，不良事件的估計頻率排序為:常見（≥1/100，＜1/10）;不常見（≥1/1000，＜1/100）;罕見（≥1/10000，＜1/1000）;非常罕見（＜1/10000）。
(1)胃腸道異常常見:便秘，胃腸脹氣，消化不良，惡心，腹瀉。不常見:厭食，嘔吐。
(2)血液和淋巴系統異常不常見:血小板減少癥。
(3)免疫系統異常:常見:變態反應。非常罕見:過敏反應。
(4)內分泌紊亂:不常見:脫發，高糖血癥，低糖血癥，胰腺炎。
(5)精神:常見:失眠。不常見:健忘癥。神經系統異常:常見:頭痛，頭暈，感覺異常，感覺遲鈍。不常見:外周神經病。
(6)肝-膽異常:罕見:肝炎，膽汁淤積性黃疸。
(7)皮膚/四肢:常見:皮疹，瘙癢。不常見:風疹。非常罕見:血管神經性水腫，大皰性皮疹（包括多形性紅斑﹑Stevens-Johnson綜合征和毒性表皮松解癥）
(8)耳-迷路異常:不常見:耳鳴。
(9)骨骼肌肉異常:常見:肌痛，關節痛。不常見:肌病。罕見:肌炎，橫紋肌溶解癥。
(10)生殖系統異常:不常見:陽痿。 (11)一般異常:常見:衰弱，胸痛，背痛，外周水腫。不常見:不適，體重增加。
2.研究:與其它HMG-CoA還原酶抑制劑相同，曾報道服用本品的患者出現血清轉氨酶升高，不過這些改變通常是輕微﹑一過性的，并不需要中斷治療。在接受本品治療的患者中具有臨床意義的血清轉氨酶升高（＞正常上限3倍）的發生率為0.8%。所有患者中發生的這些改變均與劑量相關并且都是可逆性的。與其它臨床試驗中的HMG-CoA還原酶抑制劑相似，服用本品的患者中有 3.%的病人出現血清磷酸肌酸激酶（CPK）升高大于正常上限3倍。服用本品的患者中有0.4%的病人其磷酸肌酸激酶升高大于正常上限10倍。
【禁忌】1.對本品所含的任何成份過敏者禁用。
2.活動性肝病患者、血清轉氨酶持續升高超過正常上限3倍且原因不明者、肌病、孕期、哺乳期及任何未采取適當避孕措施的育齡婦女禁用本品。
【注意事項】1.用藥期間應定期檢查血膽固醇和血肌酸磷酸激酶。應用阿伐他汀鈣片時血氨基轉移酶可能增高，有肝病史者服用阿伐他汀鈣片還應定期監測肝功能試驗。
2.在阿伐他汀鈣片治療過程中如發生血氨基轉移酶增高達正常高限的3倍，或血肌酸磷酸激酶顯著增高或有肌炎、胰腺炎表現時，應停用阿伐他汀鈣片。
3.應用阿伐他汀鈣片時如有低血壓、嚴重急性感染、創傷、代謝紊亂等情況，須注意可能出現的繼發于肌溶解后的腎功能衰竭。
4.腎功能不全時應減少阿伐他汀鈣片劑量。
5.阿伐他汀鈣片宜與飲食共進，以利吸收。
6.飲食療法始終是治療高血脂的首要方法，加強鍛煉和減輕體重等方式，都將優于任何形式的藥物治療。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】孕期和哺乳期婦女禁用阿托伐他汀鈣。育齡婦女應采取適當的避孕措施。阿托伐他汀對孕婦和哺乳期婦女的安全性尚未得到證實。動物試驗證實，HMG-CoA還原酶抑制劑對胚胎和嬰兒的生長發育可能產生影響。當服用阿托伐他汀劑量超過20mg/kg/日（相當于臨床人體給藥劑量）時，大鼠后代發育遲緩，出生后存活率下降。大鼠血漿中的阿托伐他汀及其活性代謝產物的濃度與其乳汁中的濃度相同。該藥及其活性代謝產物是否在人乳中分泌尚不清楚。
【兒童用藥】兒童使用本品應由專科醫生判斷。本品在兒童的治療經驗僅限于少數（4到17歲）患有嚴重脂質紊亂如純合子家族性高膽固醇血癥的患者。本品在這一患者人群的推薦起始劑量為每日10毫克。根據患者的反應和耐受性，劑量可增加至每日80毫克。尚無本品對該人群生長發育的安全性資料。
【老年用藥】在年齡70歲以上的老年人使用推薦劑量的阿托伐他汀鈣，其療效及安全性與普通人群沒有區別。
【藥物相互作用】1.在應用HMG-CoA還原酶抑制劑治療期間，與下列藥物合用可增加發生肌病的危險性，如：環孢菌素、纖維酸衍生物、大環內酯類抗生素包括紅霉素，咪唑類抗真菌藥，HIV蛋白酶抑制劑或鹽酸。在極罕見情況下，可導致橫紋肌溶解，肌球蛋白尿而后繼發腎功能不全。在這些藥與阿托伐他汀必須合用的情況下，應當仔細考慮聯合治療的獲益與風險。當患者正在接受可增加阿托伐他汀血漿濃度的藥物治療時，建議從較低劑量開始阿托伐他汀治療。合用環孢菌素，克拉霉素和依曲康唑時，應當考慮降低阿托伐他汀的最大劑量，同時建議對這些患者進行適當的臨床檢測。（見【注意事項】）。
2.細胞色素P450 3A4抑制劑：阿托伐他汀經細胞色素P450 3A4代謝，本品與細胞色素P450 3A4的抑制劑(環孢菌素、大環內酯類抗生素如紅霉素或克拉霉素和咪唑類抗真菌藥如伊曲康唑及HIV蛋白酶抑制劑)合用時可能發生藥物相互作用。合并用藥導致阿托伐他汀血漿濃度增加，所以，當阿托伐他汀與上述藥物合用時尤應注意（見【注意事項】）。
3.載體抑制劑：阿托伐他汀及其代謝產物是OATP1B1載體的底物。阿托伐他汀10 mg與環孢菌素5.2 mg/kg/日聯合應用使阿托伐他汀的暴露增加7.7倍。在阿托伐他汀與環孢菌素必須合用的情況下，阿托伐他汀的劑量不應該超過10 mg。
4.紅霉素、克拉霉素：紅霉素和克拉霉素是已知的細胞色素P450 3A4的抑制劑。阿托伐他汀80 mg每日1次與紅霉素(500 mg QID)合用可使阿托伐他汀的全部活性暴露增加33%。阿托伐他汀10 mg/日與紅霉素(500 mg BID)合用可使阿托伐他汀的暴露增加3.4倍。在阿托伐他汀與克拉霉素必須合用的情況下，建議服用較低的阿托伐他汀維持劑量。對于服用超過40 mg劑量的患者，建議進行適當的臨床監測。
5.伊曲康唑：阿托伐他汀20 mg至40 mg與依曲康唑200 mg/日合用，可使阿托伐他汀的暴露增加1.5-2.3倍。在阿托伐他汀與依曲康唑必須合用的情況下，建議服用較低的阿托伐他汀維持劑量。對于服用超過40 mg劑量的患者，建議進行適當的臨床監測。
6.蛋白酶抑制劑：蛋白酶抑制劑為已知的細胞色素P450 3A4抑制劑，與阿托伐他汀合用時，增加其血藥濃度。
7.鹽酸地爾硫卓：阿托伐他汀40 mg與地爾硫卓240 mg合用可使阿托伐他汀的暴露增加51%。在開始地爾硫治療或其劑量調整后，建議對這些患者進行適當的臨床監測。
8.單獨使用依哲麥布治療與肌病的發生相關。因此，依哲麥布與阿托伐他汀聯合使用時可能增加肌病的危險性。
9.柚子汁：包含抑制細胞色素P450 3A4的一種或更多成分，可增加經過該酶代謝的藥物血漿濃度。攝入240 mL柚子汁使阿托伐他汀AUC增加37%，活性對羥基代謝物AUC降低20.4%。但是，攝入大量柚子汁（每天飲用超過1.2 升，連續5天）可使阿托伐他汀和HMG-CoA還原酶抑制劑活性（阿托伐他汀和代謝物）的AUC分別增加2.5倍和1.3倍。所以，建議服用阿托伐他汀患者不應同時攝入大量柚子汁。
10.細胞色素P450 3A4誘導劑：細胞色素P450 3A4誘導劑(如依非韋倫、利福平、貫葉連翹)聯合應用，可以使阿托伐他汀血漿濃度產生不同水平的降低。由于利福平的雙重相互作用機制（誘導肝細胞細胞色素P450 3A4 和抑制肝細胞攝取載體OATP1B1），因為在利福平給藥后延遲阿托伐他汀的給藥與阿托伐他汀血漿濃度的顯著降低有關，因此建議阿托伐他汀與利福平同時給藥。
11.維拉帕米和胺碘酮：尚未進行與維拉帕米和胺碘酮的藥物相互作用研究。維拉帕米和胺碘酮已知均可抑制CYP 3A4活性，與阿托伐他汀合用可使阿托伐他汀的暴露增加。
12.其他聯合治療：
(1)吉非貝齊/纖維酸衍生物：單獨應用貝特類藥物有時與肌病的發生有關。阿托伐他汀與纖維酸衍生物合用，發生肌病的危險性可能增加（見【注意事項】）。與吉非貝齊600 mg BID合用可使阿托伐他汀的暴露增加24%。
(2)地高辛：本品10 mg與多個劑量的地高辛聯合用藥時，地高辛的穩態血漿濃度不受影響。本品80 mg/日與地高辛聯合用藥時，地高辛濃度增加約20％。這是由于細胞膜轉運蛋白P-糖蛋白受到抑制。同時服用地高辛的患者應予以適當臨床監測。
(3)口服避孕藥：本品與口服避孕藥合用時，炔諾酮和乙炔雌二醇的血漿濃度增高。選用口服避孕藥時應注意其濃度增高。
(4)考來替泊(消膽胺)：考來替泊與本品合用時，阿托伐他汀及其活性代謝產物的血漿濃度下降約25％。但二藥合用的降脂效果大于單一藥物使用的降脂效果。
(5)抗酸劑：本品與含有氫氧化鎂和氫氧化鋁的口服抗酸藥混懸劑合用時，阿托伐他汀及其活性代謝產物的血漿濃度下降約35％
【藥物過量】1.本品藥物過量尚無特殊治療措施。一旦出現藥物過量，病人應根據需要采取對癥治療及支持性治療措施。應檢查患者的肝功能和監測血清肌酸磷酸激酶水平。
2.由于大量藥物與血漿蛋白結合，血液透析不能明顯加速阿托伐他汀的清除。
【藥理毒理】1.藥效學:阿托伐他汀屬于HMG-CoA還原酶抑制劑。
(1)阿托伐他汀是HMG-CoA還原酶的一選擇性、競爭性抑制劑，HMG-CoA還原酶為一限速酶，該酶將3-羥基-3-甲基-戊二酰基輔酶A轉化為甲羥戊酸（包括膽固醇在內的固醇的前體）。甘油三酯和膽固醇在肝臟內合并成極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL）并釋放到血漿中以進一步輸送至周圍組織。低密度脂蛋白膽固醇（LDL）由極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL）形成并主要通過受體對高親和力的低密度脂蛋白膽固醇（LDL）分解代謝。
(2)阿托伐他汀通過抑制肝臟內HMG-CoA還原酶和膽固醇的生物合成從而降低血漿中膽固醇和血清脂蛋白濃度，并通過增加細胞表面的肝臟LDL受體以增強LDL的攝取和代謝。
(3)阿托伐他汀降低低密度脂蛋白膽固醇生成和低密度脂蛋白膽固醇顆粒數。阿托伐他汀導致低密度脂蛋白膽固醇受體活性顯著和持久性增加，進而循環中的低密度脂蛋白膽固醇顆粒質量發生有益變化。阿托伐他汀可有效降低純合子家族性高膽固醇血癥患者的低密度脂蛋白膽固醇水平，通常降脂類藥物對這類患者的療效不佳。
2.臨床前安全性資料：阿托伐他汀對大鼠無致癌作用。以mg/kg體重計算，大鼠的最大使用劑量比人的最大使用劑量（80毫克/天）高63倍；以總抑制活性推算出的AUC（0-24）值計算，大鼠組數值高出8-16倍。用小鼠進行的一項2年研究中，小鼠的最大使用劑量按mg/kg體重計算比人的最大使用劑量高250倍，雄性鼠肝細胞腺瘤和雌性鼠肝細胞癌的發生率在最大使用劑量下增加。按AUC（0-24）計算，小鼠的全身用藥量比人的高出6-11倍。在有和無代謝激活條件下進行的4項體內試驗及1項體外試驗都證實阿托伐他汀無致基因突變和致染色體畸變性。在動物試驗中，雄性動物和雌性動物使用劑量分別高至175mg/kg/天和225mg/kg/天，阿托伐他汀未對動物的生育能力產生任何影響，也無致畸性。
【藥代動力學】1.吸收：阿托伐他汀口服后吸收迅速；1-2小時內血漿濃度達峰。吸收程度隨阿托伐他汀的劑量成正比例增加。與口服溶液劑相比，阿托伐他汀鈣膠囊的生物利用度為95%-99%.絕對生物利用度約為12%.HMG-CoA還原酶抑制活性的全身利用度約為30%.全身利用度較低的原因在于進入體循環前胃腸粘膜清除和/或肝臟首過效應。
2.分布：阿托伐他汀的平均分布容積約為381升。98%以上的阿托伐他汀與血漿蛋白結合。
3.代謝：阿托伐他汀由細胞色素P450 3A4代謝成鄰位和對位羥基衍生物及多種β氧化產物。除其他途徑外，這些產物還經過葡萄糖醛酸化過程代謝。體外實驗中，鄰位和對位羥基化代謝物對HMG-CoA還原酶的抑制作用與阿托伐他汀相當。對HMG-CoA還原酶的循環抑制活性約70%是由活性代謝產物產生。
4.清除：阿托伐他汀主要經肝臟和/或肝外代謝后經膽汁清除。但是阿托伐他汀似無明顯的肝腸再循環。阿托伐他汀的平均血漿消除半衰期約為14小時。因其活性代謝產物的作用，阿托伐他汀對HMG-CoA還原酶抑制活性的半衰期約20-30小時。
5.特殊人群
(1)老年人：健康老年受試者中阿托伐他汀及其活性代謝產物的血漿濃度高于成年受試者，但降脂效果與年輕患者相當。
(2)兒童：尚無兒童人群的藥代動力學資料。
(3)性別：女性的阿托伐他汀及其活性代謝產物的血漿濃度（Cmax增加約20%而AUC降低10%）與男性的不同。這些差異無臨床顯著性，因而對男性和女性的降脂效果也無臨床顯著性差異。
(4)腎功能不全患者：腎臟疾病對阿托伐他汀及其活性代謝產物的血漿濃度及降脂效果無任何影響。
(5)肝功能不全患者：慢性酒精性肝病患者中阿托伐他汀及其活性產物的血漿濃度顯著升高（Cmax約16倍，AUC約11倍）。
【貯藏】遮光，密封，在陰涼處(不超過20℃)保存。
【包裝】聚氯乙烯固體藥用硬片，藥品包裝用鋁箔裝，10mg(以C33H3.FN2O5計)，每板裝7粒。
【有效期】36個月

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