酮洛芬緩釋小丸

酮洛芬緩釋小丸使用說明書

【藥品名稱】
通用名稱：酮洛芬緩釋小丸
英文名稱：Ketoprofen Sustained Release Pellets
【成份】本品主要成分為酮洛芬
【性狀】本品為硬膠囊，內容物為類白色球形小丸。
【適應癥】
主要用于風濕性或類風濕性關節炎、骨關節炎、強直性脊椎炎、痛風、痛經等。也可用于關節扭傷、軟組織損傷、骨折疼痛及術后疼痛等。
【規格】1g:0.6964g
【用法用量】成人口服：每次75mg-100mg,每日二次或一次0.2g（1粒），一日1次。每日最大劑量不超過0.2g（1粒）。為避免對胃腸道刺激，應飯后服用，整個膠囊吞服。
【不良反應】（1）以胃腸道反應為主，如胃部疼痛或不適、脹氣、惡心、嘔吐、腹瀉、便秘等，嚴重者出現胃潰瘍、出血甚至穿孔。
（2）其次有水潴留（體重增加快、尿量減少、面部水腫等）；過敏性皮炎、口腔炎、耳鳴、精神抑郁、頭暈、嗜睡、視力模糊等亦可出現。
（3）其他如心律不齊、血壓升高、心悸、幻覺、偏頭痛、聽力下降、四肢麻木、皮膚瘙癢、剝脫性皮炎、鼻衄、肝酶上升、間質性腎炎、腎功能下降、粒細胞減少、血小板減少、溶血性貧血等。
【禁忌】（1）對本品或其它非甾體抗炎藥有過敏者禁用；
（2）有活動性消化性潰瘍者禁用。
【注意事項】1、避免與其它非甾體抗炎藥,包括選擇性COX-2抑制劑合并用藥。
2、根據控制癥狀的需要,在最短治療時間內使用最低有效劑量,可以使不良反應降到最低。
3、在使用所有非甾體抗炎藥治療過程中的任何時候,都可能出現胃腸道出血、潰瘍和穿孔的不良反應,其風險可能是致命的。這些不良反應可能伴有或不伴有警示癥狀,也無論患者是否有胃腸道不良反應史或嚴重的胃腸事件病史。既往有胃腸道病史(潰瘍性大腸炎,克隆氏病)的患者應謹慎使用非甾體抗炎藥,以免使病情惡化。當患者服用該藥發生胃腸道出血或潰瘍時,應停藥。老年患者使用非甾體抗炎藥出現不良反應的頻率增加,尤其是胃腸道出血和穿孔,其風險可能是致命的。
4、針對多種COX-2選擇性或非選擇性NSAIDs藥物持續時間達3年的臨床試驗顯示,本品可能引起嚴重心血管血栓性不良事件、心肌梗塞和中風的風險增加,其風險可能是致命的。所有的NSAIDs,包括COX-2選擇性或非選擇性藥物,可能有相似的風險。有心血管疾病或心血管疾病危險因素的患者,其風險更大。即使既往沒有心血管癥狀,醫生和患者也應對此類事件的發生保持警惕。應告知患者嚴重心血管完全性的癥狀和/或體征以及如果發生應采取的步驟。
患者應該警惕諸如胸痛、氣短、無力、言語含糊等癥狀和體征,而且當有任何上述癥狀或體征發生后應該馬上尋求醫生幫助。
5、和所有非甾體抗炎藥(NSAIDs)一樣,本品可導致新發高血壓或使已有的高血壓癥狀加重,其中的任何一種都可導致心血管事件的發生率增加。服用噻嗪類或髓袢利尿劑的患者服用非甾體抗炎藥(NSAIDs)時,可能會影響這些藥物的療效。高血壓病患者應慎用非甾體抗炎藥(NSAIDs),包括本品。在開始本品治療和整個治療過程中應密切監測血壓。
6、有高血壓和/或心力衰竭(如液體潴留和水腫)病史的患者應慎用。
7、NSAIDs,包括本品可能引起致命的、嚴重的皮膚不良反應,例如剝脫性皮炎、Stevens Johnson綜合征(SJS)和中毒性表皮壞死溶解癥(TEN)。這些嚴重事件可在沒有征兆的情況下出現。應告知患者嚴重皮膚反應的癥狀和體征,在第一次出現皮膚皮疹或過敏反應的其他征象時,應停用本品。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】1、沒有足夠有關孕婦服用本品的對照研究,雖然致畸性研究沒有顯示致畸毒性和胎兒毒性。但由于動物實驗不能完全預測藥物對人類的影響,因此不推薦孕婦服用,除非評估治療利益高于風險。
2、服用本品對于孕婦的分娩和生產能力尚不明確。動物實驗表明,給予大鼠6mg/kg/d(36mg/m2/d),相當于人體每日推薦最高劑量185mg/m2/d的五分之一的酮洛芬,會延長懷孕過程。因為知道前列腺素一抑制藥物對心血管的致命作用(動脈栓塞),因此應避免在懷孕晚期服用本品。
服用本品對乳汁分泌的影響尚不明確。動物試驗表明,給予大鼠最高劑量9mg/kg/d(54mg/m2/d),相當于3、人體每日推薦最高劑量185mg/m2/d的30%,不會影響這個過程。對于產乳的狗的實驗來看,乳汁內的酮洛芬水平大概是血藥濃度的4-5%。由于其他藥物從乳汁排泄,建議不要給予授乳婦女。
【兒童用藥】未進行該項實驗且無可靠參考文獻。
【老年用藥】老年人應用本品時血漿蛋白結合率及藥物排出速度可減低,導致血藥濃度升高及半衰期延長,因而需注意劑量調整。
【藥物相互作用】1、藥物相互作用
下文的藥物相互作用研究是建立在每日服用200mg酮洛芬劑量的基礎上的。如果每日服用酮洛芬緩釋膠囊超過200mg,藥物相互作用會因藥物結合率升高而升高。
（1）抗酸劑：在給予酮洛芬膠囊同時給予抗酸劑如氫氧化鎂、氫氧化鋁不會影響酮洛芬的吸收速度和吸收總量。
（2）阿司匹林：服用酮洛芬不影響阿司匹林吸收;但是,在12個健康志愿者為對象的研究中,交叉給予阿司匹林降低酮洛芬的血漿蛋白結合率并增加了酮洛芬的血漿清除率,從不給予阿司匹林狀態的0.07L/kg/h,增加到給予阿司匹林狀態的0.11L/kg/h。有關此臨床跡象,沒有進行更深入的研究。因此,不推薦同時使用阿司匹林和酮洛芬。
（3）利尿劑：給予氫氯噻嗪的同時給予酮洛芬,與單獨給予氫氯噻嗪相比,尿液中減少了鉀和氯的排泄。病人服用利尿劑同時服用酮洛芬,其風險大大增加,原因之二是酮洛芬抑制的前列腺素合成導致降低了腎臟血流灌注速度。
（4）地高辛：在對12名充血性心力衰竭病人的研究中,病人在服用地高辛同時服用酮洛芬,結果顯示酮洛芬不影響地高辛的血清水平。
（5）華法林：在短期的14個正常志愿者的研究中,雖然服用華法林同時服用酮洛芬并不顯著影響華法林的凝血酶原時間。但由于前列腺素對止血作用有非常重大的意義,而酮洛芬對血小板功能也有影響,如果酮洛芬和華法林合用需要嚴密監控各項指標。
（6）丙磺舒：丙磺舒會使酮洛芬的血漿清除率下降三分之一而導致血漿游離和結合酮洛芬增加。因此,不推薦合并使用這商種藥物。
（7）甲氨蝶呤：和其他非甾體抗炎藥一樣,合并使用甲氨蝶呤,會導致甲氨蝶呤的消除發生改變,導致血藥濃度升高而增加毒性。
（8）鋰制劑：有報道服用非甾體抗炎藥會導致鋰制劑的穩態濃度改變,因此建議同時服用鋰制劑和酮洛芬時需要監控鋰濃度。
藥物實驗室檢驗相互作用
凝血實驗作用：酮洛芬減少了血小板的附著力和聚合。因此,服用酮洛芬會延長出血時間,較基線時間長約3-4分鐘。這并不顯著影響血小板計數,凝血酶原時間、凝血酶原激酶時間和凝血酶時間。
【藥物過量】過量服用非甾體抗炎藥的體征有無力、嗜睡、惡心、嘔吐、上腹部疼痛,如有發生應采用常規的支持性方法。過量服用酮洛芬可能發生呼吸降低、昏迷、驚厥。也可能發生胃腸道出血、低血壓、高血壓或急性腎衰竭、但發生率很低。
病人在過量服藥后,應根據體征進行支持性治療。目前沒有特殊的解救藥。應在過量服用酮洛芬膠囊發生癥狀4小時內(緩釋膠囊可以延長)或服用常規劑量5-10倍的酮洛芬時,采用清洗胃腸的方式,并采用催吐、服用活性碳(成人60-100克,兒童1-2克/公斤)和導瀉劑或在首劑加入聚山梨醇。采取利尿措施,堿化尿等措施,但采用血液透析可能沒有作用,因為酮洛芬和血漿蛋白有著高結合率。
有關過量服用藥物的報道目前有26例,6例兒童、16例青少年、4例成人。5例僅有輕微癥狀(4嘔吐,1嗜睡為兒童)o一個12歲的女孩服用不知量的酮洛芬和1或2片含氫可酮的對乙酰氯基酚1-2小時發現產生激惹性驚厥,服藥后3-4小時檢測出其酮洛芬血藥濃度達到1156mg/L(56倍于常規劑量20mg/L)經過插管、給予安定、活性炭后,恢復。一45歲婦女服用200mg酮洛芬緩釋膠囊后,又喝了375ml伏爾加酒,經催吐和支持性援助后,完全恢復,她僅僅抱怨恢復后尚有輕度上腹部疼痛。
【藥理毒理】[藥理作用]
酮洛芬是非甾體抗炎藥,具有解熱鎮痛作用。本品的抗炎、解熱、鎮痛作用已經通過經典的動物試驗及體外測試系統證明。其抗炎模型表明,酮洛芬的抗炎作用是通過阻斷前列腺素及白三烯合成實現的,其具有抗緩激肽作用并使溶菌酶細胞膜穩定作用。
[毒理研究]
1、致癌作用、致突變作用對生育障礙作用
小鼠長期毒性試驗(最高32mg/kg/d; 96mg/m2/d)沒有顯示有潛在的致癌作用。人體治療的最高推薦劑量為300mg/天,60kg體重體表面積約1.6m2,大約是5mg/kg/d; 185mg/m2/d。根據體表面積推算,小鼠服用劑量是人體最高推薦劑量的一半。
大鼠2年的長期毒性試驗(最高6.0mg/kg/d; 36mg/m2/d)沒有顯示有潛在的致作用。所有的除雌性鼠外的試驗組均給藥長達104周,(最高6.0mg/kg/d; 36mg/2/d),但實驗在81周終止,因為存活率低。剩余的大鼠在87周后逐漸被處死,在對照試驗中,給藥組104周存活率低于6%。也進行過2年最高12.5mg/kg/d;(75mg/m2/d)的長期毒性試驗,但因為存活率低,因此沒有結論,但也可證明沒有潛在致癌性。在動物試驗中,酮洛芬也沒有顯示致突變性。雄性大鼠服用最高9.0mg/kg/d(54mg/m2/d),沒有顯示對生育行為和生育能力的影響。雌性大鼠服用最高6.0-9.0mg/kg/d(36-54mg/m2/d),生育數量減少。36mg/m2/d相當于人體每日推薦最高劑量185mg/m2/d的五分之一。
高劑量給藥會導致大鼠產生精子異常或精子數量減少,也可使狗和狒狒的睪丸重量減小。
2、致畸性研究
進行致畸性研究對小鼠最高12mg/kg/d(36mg/m2/d)和對大鼠進行最高9mg/kg/d(54mg/m2/d),相當于人體每日推薦最高劑量185mg/m2/d的五分之一。沒有顯示致畸性毒性和致胎兒毒性。在另外的兔子試驗中,使孕兔產生毒性的劑量只與胎兒毒性相關連,但無致畸性關聯。沒有足夠有關孕婦服用本品的對照研究。但由于動物實驗不能完全預測藥物對人類的影響,,因此不推薦孕婦服用,除非評估治療利益高于風險。
【藥代動力學】吸收：本品吸收很好,服藥后2~3小時血藥濃度開始上升,6~7小時達峰值,單次給藥后進食高脂飲食,達峰時間延遲近2小時,但是整個生物利用度和血藥濃度峰值不受影響。服用本品200mg后24小時血藥濃度達到穩態,為0.4mg/L,多次服用后酮洛芬累積非常少。
代謝：酮洛芬的代謝是與葡萄糖苷酸結合生成不穩定的葡萄糖苷酸-酰化復合物。葡萄糖醛酸半數可以轉化回母化合物,因此代謝過程可以視為母藥轉換的過程。這可能對腎功能不全的患者至關重要,因為整個結合物可能會累積在血清中,然后解離恢復為母體化合物,這與腎功能密切相關。該結合物,根據報道成年健康志愿者血漿中只發現微量該物質,在老年患者血漿中濃度更高。老年患者在服用多劑量(每6小時50mg)本品研究中,與母藥酮洛芬AUC結合率為,S構型、R構型分別是30%和3%。現在尚不完全明確酮洛芬代謝活動,但試驗顯示酮洛芬并不誘導藥物代謝酶。
消除：酮洛芬消除的半衰期為5.4±2.2h。單劑量服用本品200mg,血藥濃度水平緩慢下降,24小時后平均值0.4mg/L。24小時期間,主要通過葡萄糖苷酸代謝,大約80%給藥的酮洛芬經尿排泄。
特殊人群
老年人群：清除率和游離藥物
老年人群(平均年齡73歲)的酮洛芬血漿和腎臟清除率與年輕人群(平均年齡27歲)相比有所下降。因此,血藥濃度峰值和AUC面積隨著年齡增長而增加。從臨床試驗數據來看,婦女相關數值的增長遠高于男性。這是否與老年人群中因年齡相關的變化而導致的酮洛芬生物利用變化有關,尚未得到肯定。
以2個老年男性和女性為對象口服200mg酮洛芬緩釋膠囊小規模臨床試驗,研究年齡和性別對本品作用的影響,試驗的結果與另外對年輕男性的研究作對比。
結果顯示:與年輕對象臨床試驗組比較,老年組的消除半衰期延長了54%,整個AUC值和血藥濃度峰值相應增加了70%。老年人在單劑量給予200mg緩釋膠囊后,血藥濃度和穩態濃度基本相同,沒有藥物蓄積現象產生。與青年組服用普通膠囊制劑相比,整個老年組的AUC和血藥濃度峰值分別增加了25%和16%。有關緩釋膠囊給藥后血液中的游離藥物的數據,尚不明確。腎功能不全人群
對于腎功能不全人群的研究規模比較小。研究顯示,患腎功能不全的病人藥物清除率下降。在23人腎功能不全患者服用藥物研究顯示,不能觀察到病人血漿中明顯的游離酮洛芬峰,正常人藥物清除率為15L/kg/h,輕度腎功能不全的患者藥物清除率為7L/kg/h,而中瘦、重度腎功能不全患者藥物清除率是4L/kg/h。清除半衰期從正常人的1.6小時延長到了輕度腎功能不全的3小時,而中度到重度腎功能不全的病人則延長到5-9小時。沒有進行有關腎功能不全病人服用酮洛芬緩釋膠囊的研究。
肝功能不全人群
酒精性肝硬化病人服用酮洛芬膠囊的藥代動力學數據和其年齡匹配的普通病人相比,沒有顯著差別:26位肝功能不全病人的血漿清除率為0.07L/kg/h。其消除的半衰期和正常人群相比,未與蛋白結合(生物活性)的藥物量是正常人群的2倍,可能與血清蛋白減少和肝硬化病人的藥代動力學多變性相關。因此,對于肝功能不全的患者,應特別小心注意監控其狀態和日劑量,對于病人應當給予能發揮治療作用的最小劑量。沒有進行有關肝功能不全病人服用酮洛芬緩釋膠囊的研究。
【執行標準】WS-665(X-488)-2002

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