注射用重組人生長激素

注射用重組人生長激素使用說明書

【藥品名稱】
通用名稱：注射用重組人生長激素
英文名稱：Recombinant human growth hormone for injection
漢語拼音：Zhusheyong Chongzu Renshengzhangjisu
【成份】本品主要成份及其化學名稱為：重組人生長激素。其組成為每支雙腔藥筒在配制后每 ml 含：
重組人生長激素5.3mg（16IU）；甘氨酸2.0mg；無水磷酸二氫鈉0.29mg；無水磷酸氫二鈉0.28mg；間甲酚3.0mg；甘露醇41mg；注射用水適量。
【性狀】本品藥筒前腔內為白色或類白色凍干粉末，藥筒后腔內為澄明液體。用后腔液體注入前腔凍干粉末使之重新溶解后，溶液應幾乎無色或輕微乳白色。
【適應癥】
兒童：由內源性生長激素分泌不足所致或由 Turner’s綜合征或慢性腎功能不全引起的生長障礙。對 Prader－Willi 綜合征（PWS），用于促進生長和改善機體的構成。PWS的診斷應采用適當的基因檢測確診。
成人：對患有明顯生長激素缺乏癥的成人患者可作為替代治療。嚴重生長激素缺乏癥的成人患者定義為具有明確下丘腦垂體病變且至少有一種垂體激素（不包括泌乳素）缺乏的患者。這些患者應進行單次生長激素激發試驗以確診或排除生長激素缺乏。在兒童期發病的單純生長激素缺乏而又沒有下丘腦垂體病變或頭顱經輻射證據的患者，應推薦進行兩次生長激素激發試驗。對已知 IGF-I（胰島素樣生長因子-I）濃度降低(< 2 標準差評分) 的患者可以考慮只進行一次生長激素激發試驗。生長激素激發試驗的切點值應極為嚴格。
【規格】5.3mg（16IU）
【用法用量】（1）治療劑量與給藥時間應個體化。
（2）皮下注射。注射部位應有所變化，以避免脂肪萎縮。
（3）兒童生長激素分泌不足所致生長障礙：一般推薦劑量每天 0.025-0.035mg/Kg 體重或 0.7-1.0毫克/平方米體表面積，也曾使用更高劑量。
（4）Prader-Willis綜合征，用于兒童以促進生長和改善機體的構成：推薦劑量為每天 0.035mg/Kg體重或1.0毫克/平方米體表面積。每天的劑量應不超過 2.7mg。在生長速度低于每年 1 厘米和接近骨骺
愈合期的兒童不應使用此藥進行治療。
（5）Turner綜合征所致生長障礙：推薦劑量為每天 0.045-0.050mg/Kg 體重或 1.40 毫克/平方米體表面積。
（6）慢性腎功能不全患者的生長障礙：建議劑量為每天 1.4毫克/平方米體表面積（近似于每天0.045-
0.050mg/Kg 體重）。如生長速度太慢可采用更高劑量。經過 6 個月的治療，劑量可能需要進行一定的調整。
（7）生長激素缺乏癥成人患者：治療應從小劑量開始，每天 0.15–0.3mg，依據不同個體的需要量逐步增加劑量，個體需要量通過檢測 IGF-I（胰島素樣生長因子-I）水平來確定。治療目標應為IGF-I水平在年齡校正后均值的 2 個標準差評分之內。治療開始時 IGF-I 水平正常的患者，生長激素治療后應使 IGF-I水平達到正常上限，不超過 2 個標準差評分。臨床療效與不良反應也可作為劑量調整的指導。維持劑量很少超過 1.0 mg/天。女性患者較男性患者可能需要更高劑量，因為男性患者隨治療時間延長對 IGF-I 的敏感性增加。這意味著存在一個危險，即女性患者（尤其是口服雌激素替代的女性）可能治療不足，而男性患者可能治療過度。因此，生長激素治療劑量的準確性應每6個月評價一次。生長激素的正常生理分泌量隨年齡增加而下降，因此生長激素的治療劑量可能隨增齡而減少。應使用最小有效劑量。
【不良反應】系統器官分類
良性、惡性和不明腫瘤：白血病。
代謝和營養疾病：2 型糖尿病。
神經系統異常：感覺異常，良性顱內高壓癥。
肌肉骨骼和結締組織異常：關節痛、肌痛、肌肉骨骼僵硬。
全身性癥狀和給藥部位癥狀：外周水腫，注射部位反應。
實驗室檢測：血皮質醇降低。

生長激素缺乏癥患者的特征性表現為細胞外液容量減少。生長激素的治療開始后，此狀況可快速糾正。成年患者常見(>1/100 且 <1/10)與體液潴留有關的不良反應，如：外周水腫、肌肉骨骼僵硬、關節疼痛、肌肉疼痛和感覺異常。這些不良反應通常為輕到中度，出現于開始治療的第一個月內，可自愈，或在劑量減少后緩解。

這些不良反應的發生率與應用的劑量和患者的年齡有關，也可能與患者開始出現生長激素缺乏時的年齡呈負相關。這些不良反應在兒童中不常見(≥1/1000 且 <1/100)。
兒童患者注射部位出現一過性反應常見(≥1/100且 <1/10)。
罕有(<1/1000 且 ≥1/10 000)發生 2 型糖尿病的病例報道。
罕有(<1/1000 且 ≥1/10 000)發生良性顱內高壓的病例報道。
在成年患者中，腕管綜合征為不常見不良事件。
在約 1%的患者中生長激素治療可致抗體形成。這些抗體的結合能力低，并且抗體的形成不會引起相關的臨床變化。

良性與惡性腫瘤
非常罕見（<1/10000）：白血病。

免疫系統疾病
常見（>1/100，<1/10）：抗體形成。

內分泌疾病
罕見（>1/10000，<1/1000）：2 型糖尿病。

皮膚與皮下組織疾病
常見（>1/100，<1/10）：兒童患者一過性局部皮膚反應。

骨骼肌，結締組織和骨疾病
常見（>1/100，<1/10）：成年患者肢體僵直、關節疼痛和肌肉疼痛。
不常見（>1/1000，<1/100）：兒童患者肢體僵直、關節疼痛、肌肉疼痛。

全身疾病與注射部位疾病
常見（>1/100，<1/10）：成年患者外周水腫。
不常見（>1/1000，<1/100）：兒童患者外周水腫。

神經系統疾病
常見（>1/100，<1/10）：成年患者感覺異常。
不常見（>1/1000，<1/100）：成年患者腕管綜合征。兒童患者感覺異常。
罕見（>1/10000，<1/1000）：良性顱內高壓。

有報道顯示生長激素會降低血清皮質醇水平，這可能是通過對載體蛋白的影響或增加肝臟對皮質醇的清除來實現的。這種變化的臨床意義比較有限。然而，在開始本品治療前，應使皮質類固醇的替代治療達到優化。
非常罕見(<1/10 000)生長激素缺乏癥患兒在生長激素替代治療過程中發生白血病的報道。其發生率與非生長激素缺乏兒童的白血病發生率基本相似。
從上市后的經驗來看，已經有接受生長激素治療的 Prader-Willi 綜合征患者出現猝死的罕見病
例的報告，但還不能夠證明此類罕見病例與生長激素有因果關系。
【禁忌】本品禁用于有腫瘤活動證據的患者以及良性顱內腫瘤生長未受到控制的患者。在開始本藥治療前必須結束抗腫瘤治療。
骨骺已閉合的兒童不應使用本品作為促進生長的治療。
患有嚴重肥胖或有嚴重呼吸功能受損的 Prader-Willi 綜合征患者不應使用本品。（參見【注意
事項】）。
患有急性危重癥，在以下情況下出現并發癥的患者如心臟外科手術、腹部手術、多發意外創傷、急性呼吸衰竭或類似疾病，應避免使用本品治療。對成年患者進行的 2 項安慰劑對照試驗（N = 522）評價了生長激素 5.3 或 8 mg（16 或 24 IU）對患者在加護病房時間的影響，結果表明與接受安慰劑治療的患者相比，接受生長激素的受試者死亡率明顯較高（41.9%比 19.3%）（關于采用替代治療的患者，參見【注意事項】）。
對活性成分或任何賦形劑過敏者。
【注意事項】涉及本品的診斷及治療應由合格的醫師啟始并追蹤，這些醫師在本治療領域內診斷和病人管理方面應富有經驗。
肌炎是很罕見的不良反應，可能與防腐成分間甲酚有關。當出現注射部位肌痛或發生與注射不相稱的疼痛，應懷疑肌炎的發生。如肌炎已確診，應選用不含間甲酚的生長激素治療。
生長激素可能引起一種胰島素抵抗狀態，在某些患者中可能引起高血糖。因此，應觀察患者有否葡萄糖耐受不良的證據。在罕見病例，生長激素治療可能會導致 2 型糖尿病的發生，但在大多數此類病例中均具有發生糖尿病的危險因素如肥胖（包括肥胖的 PWS 患者）、家族史、類固醇激素治療或糖耐量降低的病史。對于已有糖尿病的患者，在開始接受生長激素治療時，糖尿病的治療方案可能需要進行調整。
在生長激素治療過程中，會出現血清 T4 向 T3轉化的增加，這可能導致血清 T4 的降低和血清T3 的升高。總的來說，接受生長激素治療的患者其外周甲狀腺激素水平仍能保持在健康受試者的參考范圍內。但生長激素對甲狀腺激素水平的此種影響對于患有中樞性亞臨床甲狀腺機能減退的患者可能會具有臨床意義，這些患者理論上可能會發生甲狀腺機能減退。
與此相反，接受甲狀腺素替代治療的患者可能會表現出輕度的甲狀腺機能亢進。因此，在開始生長激素治療或調整劑量后，尤其建議進行甲狀腺功能的檢測。
對繼發于惡性病變治療的生長激素缺乏癥，推薦監測惡性病變復發的征象。
內分泌疾病患者，包括生長激素缺乏癥患者，發生髖關節脫落骺的頻率可能高于其他人群。因此，在使用生長激素治療的過程中，如兒童出現跛行應進行臨床檢查。
如果患者突然出現嚴重的或反復發作的頭痛、視力問題、惡心和/或嘔吐，推薦進行眼底鏡檢查以除外視乳頭水腫。如視乳頭水腫確診，應考慮良性顱內高壓的診斷；必要時應停止生長激素治療。對于顱內高壓已緩解的患者，目前尚沒有足夠的證據對是否繼續生長激素的治療提出特別的建議。但臨床經驗顯示，再次開始生長激素治療有可能不伴有顱內高壓的復發。如果再次開始生長激素治療，必須小心監測顱內高壓的癥狀。
60 歲以上老年人的使用經驗有限。
對于 PWS患者，治療應結合熱量限制飲食。在具有以下一項或多項危險因素的 PWS兒童患者中，有報道死亡病例的發生與生長激素治療有關：重度肥胖（體重與身高之比超過 200 %），呼吸功能受損的病史或睡眠呼吸暫停，或未發現的呼吸道感染。具有上述一項或多項危險因子的男性患者危險性可能更大。
Prader-Willi綜合征患者在開始生長激素治療前，應評價是否存在上呼吸道阻塞，睡眠呼吸暫停或呼吸道感染的征象。
如果在評價上呼吸道阻塞的過程中，觀察到病理性的結果，患兒應接受耳鼻喉專科醫生的治療，在呼吸道疾患治愈后才能開始生長激素治療。
如果懷疑睡眠呼吸暫停，那么在開始生長激素治療前應使用公認的檢測方法如多功能睡眠記錄儀或過夜血氧定量法評價是否存在睡眠呼吸暫停。
如果在生長激素治療期間，患者出現了上呼吸道阻塞的表現（包括新發生的打鼾或打鼾加重），生長激素的治療應中斷，同時重新評價耳鼻喉情況。
如果懷疑睡眠呼吸暫停，所有 Prader-Willi綜合征患者均應接受監測。
患者應密切監測呼吸道感染的情況，應做到盡可能早期診斷，積極治療。生長激素禁用于嚴
重呼吸功能受損的患者。
所有 Prader-Willi 綜合征的患者在生長激素治療前和治療期間還應進行有效的體重控制。
脊柱側彎常見于 PWS患者，經歷快速生長的患者可發生脊柱側彎進展。由于生長激素增加生長速率，因此醫師應警惕在生長激素治療期間可能出現的這種異常。治療期間應監測脊柱側彎征象。然而，未發現生長激素治療可增加脊柱側彎的發生率或加重脊柱側彎。
有關 PWS成人患者長期治療的經驗較為有限。
慢性腎功能不全患者在治療前其腎功能應低于正常的 50%。為了確定患者存在生長障礙，在開始治療前應密切監測患者的生長狀況一年。在此期間，應開始腎功能不全的保守療法（包括控制酸中毒、甲狀旁腺亢進和針對營養狀態的治療），并在整個生長激素治療期間持續進行。在進行腎移植時本品治療應終止。
目前為止，尚缺乏有關慢性腎功能不全患者在生長激素治療后所獲得終身高的相關資料。
兩項安慰劑對照臨床試驗評價了本品的康復療效。這兩項研究涉及 522 名患有急性危重癥，在以下情況下出現并發癥的成年患者如心臟外科手術、腹部手術、多發意外創傷、急性呼吸衰竭。結果顯示，采用每天 5.3或 8mg 本品治療的患者死亡率高于采用安慰劑治療的患者（死亡率為42%比 19%）。基于此項結果，這類患者不應使用本品治療。在急性危重癥患者中采用生長激素替代治療的安全性目前尚無相關信息，因此這種情況下應權衡繼續進行本品治療的益處及潛在的危險。
對于其它急性嚴重疾病的患者，應權衡本品治療的可能益處與潛在的危險。
運動員慎用。
對于骨骺閉合的兒童來說，本品不能有效地促進生長。
對操作和使用機器的能力的影響：未觀察到本品對操作和使用機器的能力有任何影響。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】目前沒有懷孕婦女用藥的臨床經驗，動物實驗的資料亦不完整。一旦懷孕，應終止本品的治療。
在正常妊娠期間，垂體分泌的生長激素水平在妊娠 20 周后顯著降低，但至妊娠 30周時胎盤分泌的生長激素幾乎完全代替垂體生長激素，因此，對于生長激素缺乏的婦女，在妊娠第三期沒有必要采用本品繼續替代治療。
生長激素是否會從母乳中分泌還不清楚，但是嬰兒的胃腸道吸收完整的生長激素蛋白質分子的可能性是極小的。
【兒童用藥】參見【用法用量】。
【老年用藥】關于采用生長激素對年齡大于 60 歲的生長激素缺乏患者的治療，文獻十分有限。
【藥物相互作用】對生長激素缺乏癥成年患者進行藥物相互作用的研究顯示，使用生長激素可能增加細胞色素P450 同工酶所代謝底物的清除率，尤其是細胞色素 P450 3A4 的代謝底物（如固醇類性激素，皮質類固醇，抗驚厥藥物和環孢菌素）的清除率，從而導致這些化合物血漿水平的降低。這些改變的臨床意義尚不清楚。
關于糖尿病和甲狀腺疾病的內容參見【注意事項】，關于口服雌激素替代治療的內容參見【用法用量】。
【藥物過量】無藥物過量使用或藥物中毒的病例報道。
急性過量使用早期可致低血糖，之后為高血糖。
長期過量使用可導致與人生長激素分泌過多相一致的已知癥狀和體征。
【藥理毒理】[藥理作用]
治療藥物分類：垂體前葉激素及其類似物，ATC 代碼: H01A C01
生長激素是一種調節代謝的強效激素，對脂質，碳水化合物及蛋白質的代謝均具有重要作用。在具有內源性生長激素分泌不足的兒童，本品治療能夠刺激線性生長并增加生長速度。無論在成人還是兒童，生長激素均能維持正常的機體構成，這一作用是通過增加氮潴留，刺激骨骼肌生長，促進機體脂肪代謝來實現的。內臟脂肪組織對生長激素的反應尤其敏感。生長激素不僅促進脂肪分解，而且減少甘油三酯攝取及進入體脂儲存。生長激素增加血清 IGF-I（胰島素樣生長因子 I）和 IGFBP3 （胰島素樣生長因子結合蛋白 3）的濃度。
另外，還觀察到生長激素具有以下作用：
(1)脂質代謝：生長激素可誘導肝臟低密度脂蛋白(LDL)膽固醇受體，從而影響血清脂譜和脂蛋白水
平。總的來說，生長激素缺乏癥患者在使用生長激素治療后會出現血清 LDL 和載脂蛋白 B 水平的下降。同時也可觀察到血清總膽固醇水平的下降。
(2)碳水化合物代謝：生長激素能夠增加胰島素水平，但空腹血糖水平通常沒有變化。垂體功能低下
的兒童可能會發生空腹低血糖，而這種情況用生長激素治療可使其得到改善。
(3)水和礦物質代謝：生長激素缺乏癥患者常伴有血漿容量和細胞外容量的下降。而在生長激素治療
后兩者都能夠迅速增加。生長激素誘導鈉、鉀和磷的潴留。
(4)骨代謝：生長激素可刺激骨轉換。生長激素缺乏癥并伴有骨量減少的患者，在使用生長激素長期
治療后，會使承重部位骨礦鹽含量及骨密度增加。
(5)體力：在使用生長激素長期治療后，肌肉力量和體力活動能力均得到改善。同時生長激素還增加心輸出量，但其作用機制還不明確。外周血管阻力下降可能與此作用機制有關。
[毒理研究]
有關全身毒性，局部耐受性和生殖毒性的研究中，均未觀察到具有臨床意義的作用。
無論是體內還是體外的遺傳毒性研究結果均為陰性，包括基因突變和染色體畸變的研究。
一項有關淋巴細胞的體外研究結果顯示染色體脆性增加，研究細胞取自生長激素長期治療的患者，且在加入擬放射性藥物博來霉素之后出現。這一現象的臨床意義尚不清楚。
但在另一項研究中，同樣是取自生長激素長期治療患者的淋巴細胞，并未顯示染色體的異常變化。
【藥代動力學】在生長激素缺乏癥的成年患者，靜脈應用生長激素后，藥物的平均終末半衰期約為 0.4 小時。而皮下應用后，半衰期增至 2～3 小時。這種觀察到的差異可能是由于皮下注射后注射部位藥物吸收較慢所致。
【不同人群】
男性和女性在皮下注射生長激素后的絕對生物利用度大體相似。
兒童與老年患者、不同種族患者、以及罹患腎臟、肝臟和心臟功能不全患者的藥代動力學資料尚無或不完整。
【貯藏】在 2－8℃下避光保存。不得冷凍。配制后的溶液應保存于外包裝內，避光。可在 2－8℃下保存四周。
【包裝】置雙腔藥筒內，1ml/支；5 支/盒
【有效期】36 個月。
【執行標準】進口藥品注冊標準 JS20080042

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注射用重組人生長激素國藥準字S199900222IU/0.67mg/支安徽安科生物工程(集團)股份有限公代理

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