全球首個異體通用型CAR-T治療自身免疫性疾病的研究發表在國際頂級期刊Cell
聚焦于基因和細胞治療的上海邦耀生物科技有限公司（以下簡稱"邦耀生物"）宣布，其與華東師范大學、上海長征醫院合作的新一代異體通用型CAR-T療法（TyU19）治療自身免疫疾病研究成果于7月15日正式在國際頂級學術期刊Cell上發表，論文題為"Allogeneic CD19-targeted CAR-T therapy in patients with severe myositis and systemic sclerosis"，邦耀生物生產與CMC副總裁譚炳合博士為論文共同第一作者，以及邦耀生物創始人&董事長劉明耀教授、聯合創始人＆副總裁杜冰教授為論文共同通訊作者。值得一提的是，這是國際上首次報道異體通用型CAR-T在治療自身免疫疾病中獲得成功，也是頂級期刊Cell首次發表CAR-T治療自免疾病的研究成果。既代表邦耀生物在CAR-T尤其是異體通用型CAR-T治療自身免疫疾病領域獲得了關鍵性突破，也意味著邦耀生物在細胞和基因治療領域的技術差異化創新方面實現了質的飛躍。
邦耀生物cell發文（論文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.06.027）
在此項研究中，TyU19是邦耀生物基于具有自主知識產權的通用型細胞平臺（TyUCell?）開發的靶向CD19抗原的異體通用型CAR-T細胞治療產品，具有可及性高、成本低、質量穩定等諸多特點，在臨床試驗中體現出了顯著的療效和高安全性。值得慶賀的是，此前邦耀生物依托該產品的"靶向CD19基因修飾的異體嵌合抗原受體T細胞注射液"（管線代號：BRL-301）的臨床試驗申請（IND）已于2023年7月獲得中國國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）的批準，用于治療"B急性淋巴細胞白血病"；而此次Cell雜志以Article形式發表的研究成果則是邦耀生物全新一代UCAR-T產品TyU19應用的另一大重要場景——"自身免疫疾病"。
邦耀生物UCAR-T產品"TyU19"全新升級，更具患者可及性
TyU19是一款凝聚了邦耀生物科學家團隊在基因編輯、免疫識別及免疫細胞治療等領域多年研發精髓的全新UCAR-T產品，通過巧妙的多基因、選擇性基因編輯策略（圖1），不僅有效避免了異體細胞移植中可能存在的移植物抗宿主病風險，還完美攻克了異體通用型CAR-T產品開發中最關鍵的技術壁壘：患者免疫系統對異體細胞的排異，在保障細胞產品安全性和有效性的基礎上，真正實現了免疫細胞治療產品的通用化。通過臨床研究顯示，治療過程中無需對患者進行深度清淋預處理（比自體CAR-T更低）就可以完成在患者體內的快速擴增和長期維持，最終有效清除患者體內CD19陽性的靶細胞。可以說，TyU19的技術突破為在腫瘤及自身免疫疾病患者治療中表現的優異療效和高安全性奠定了堅實的基礎。
圖1 邦耀生物UCAR-T產品“TyU19”的設計和體內作用
自身免疫性疾病是一組異質性疾病，共同的疾病基礎是免疫耐受受損。臨床上常使用免疫抑制劑來治療自身免疫性疾病，但存在治療周期長、易復發，感染及腫瘤的風險增加，及部分患者不能耐受或療效不佳的情況。靶向B細胞單克隆抗體提供了新的治療選擇，但依然存在停藥后復發、感染及部分患者療效不佳等問題。鑒于B細胞在自身免疫性疾病中的重要作用，國內外已有不少團隊嘗試將CAR-T療法應用于自身免疫性疾病，并已展現出優異的安全性和有效性。然而，無論是針對腫瘤適應癥還是自身免疾病適應癥，已上市或在研產品仍集中于自體來源的CAR-T產品。此次，邦耀生物開發的TyU19屬于異體通用型CAR-T產品，采用健康供者細胞，具有可及性高、成本低、質量穩定等諸多特點，并在臨床試驗中體現出了顯著的療效和安全性。
在本次研究中，研究團隊成功使用邦耀生物UCAR-T產品TyU19治療了3例難治性自身免疫性疾病患者，其中1例為免疫介導的壞死性肌炎（IMNM）、2例為系統性硬化癥（SSc）。IMNM受試者為42歲的女性，接受TyU19細胞治療后，未出現任何發熱以及細胞因子風暴的癥狀，且患者的總改善評分（TIS）迅速（2個月）從基線的72.5上升至100，并在隨后的隨訪期間持續保持這一水平。影像及病理檢查也同時顯示，患者肌肉炎癥已得到了顯著緩解。本研究還招募了2名患有嚴重SSc的受試者，接受TyU19細胞治療后，所有患者的CRISS評分在幾個月內得到顯著提高；且在皮膚纖維化方面，2名患者修改后的Rodnan皮膚評分（mRSS）均顯著下降。此外，在經TyU19治療后所有患者的B細胞均被完全清除，IMNM患者的自身抗體被徹底消除（圖2）；2名SSc患者的重要器官纖維化損傷均得到了逆轉，并在6個月的監測期內持續改善（圖3）。整個治療過程耐受性良好，未觀察到細胞因子釋放綜合征（CRS）、移植物抗宿主病（GvHD）、免疫效應細胞相關神經毒性綜合征（ICANS）。
圖2 IMNM患者臨床評估
圖3 SSc患者臨床評估
對此，該項臨床試驗的主要研究者（PI）上海長征醫院風濕免疫科徐滬濟主任表示："邦耀生物是一家全球領先的細胞基因藥企，依托自主研發中心及與高校共建已有多個產品走上臨床階段，是我們非常信賴的合作伙伴，本次研究項目的成功實施就是最有力的證明。在整個臨床研究過程中，我們看到了邦耀同仁們嚴謹的科研態度與極高的專業度，以及對患者全面的關懷；從臨床結果來看，邦耀生物UCAR-T產品針對自免疾病的治療效果顯著，經TyU19干預治療后所有患者的整體病情均得到明顯改善，疾病評分顯示接近完全康復，體現了出色的安全性和可及性。目前自免疾病具有龐大的患者基數以及尚未被滿足的臨床需求，為整個醫藥行業帶來機遇和挑戰，非常期待邦耀生物依托其強大的核心技術，未來繼續拓展在自免疾病領域的應用與轉化，惠及更多患者。"
針對此次合作，邦耀生物董事長劉明耀教授也表示："首先非常感謝研究者和患者對邦耀生物的支持和信任，此次在UCAR-T治療自免疾病領域取得突破性進展并獲得國際頂級學術期刊的發表認可，對邦耀生物來說無疑又是一項里程碑式的進展。目前已上市或正在研的CAR-T產品大多屬于自體來源的產品，而本次邦耀生物UCAR-T產品TyU19則是典型的跨代產品，最突出的優勢在于其源自健康供者細胞、可規模化制備成現貨型產品，具有即需即用，方便、安全、成本低、效果好等特點，能夠全面克服自體CAR-T產品高度個性化、制備周期長、失敗風險高且成本極其高昂的諸多痛點，相信其未來必將引領CAR-T領域的發展方向。"
邦耀生物異體UCAR-T產品應用潛力巨大，未來可期
盡管自體CAR-T在血液腫瘤的治療中已經取得了良好的治療效果，但由于其個性化定制的固有屬性，給商業化推廣帶來了極大挑戰。因此，現貨可供、具有完美商業化屬性的異體CAR-T成為免疫細胞治療產業最重要的發展方向。但是，異體通用型CAR-T開發普遍面臨多項重要技術挑戰。
"異體通用型CAR-T的開發一直是業內面臨的最大技術挑戰，現有的基因編輯策略可以有效地破壞TCR結構從而避免患者出現移植物抗宿主病（GvHD），但是對于異體CAR-T細胞在患者體內所面臨的排異問題卻始終得不到有效解決。傳統的異體通用型CAR-T在臨床中始終存在過度免疫抑制給患者帶來的巨大感染風險以及體內存留時間短、有效性不佳等問題，極大限制了其臨床可及性。本項目研究團隊歷經8年的潛心研究和刻苦攻關，用基因編輯技術有效解決了上述問題，開發的TyU19在使用比自體CAR-T更低的FC預處理條件下，在患者體內實現了長期存留和有效殺傷，安全性、有效性等各方面指標達到甚至超過了傳統自體CAR-T，這也是TyU19能夠成為國際上首個成功治療自身免疫性疾病的異體通用型CAR-T的最重要原因。"論文共同通訊作者、邦耀生物CAR-T研發負責人杜冰教授解釋道。
對此，論文第一作者、TyUCell?技術發明人及項目負責人譚炳合博士深有感觸表示："經過數年的技術攻關和迭代升級，TyU19在早前的B細胞急性淋巴細胞白血病（B-ALL）以及此次的自免疾病治療中均表現出色，充分表明我們新一代的通用型CAR-T產品已經成功實現設計上的概念驗證；而其在B-ALL適應癥上也成功獲批IND，順利打通了產品的藥學和臨床開發路徑。目前，針對自身免疫疾病的特點，我們團隊正在進一步開展產品的藥學及非臨床研究，全力以赴推進該產品的國內外申報工作，爭取早日將安全、有效、普惠的通用型細胞治療藥物推向臨床，造福廣大患者。"
與國內外同類型產品相比，邦耀生物新一代UCAR-T產品具有以下臨床優勢：
1、極大的患者可及性
邦耀生物UCAR-T產品通過系統的基因編輯和改造已經實現有效的免疫逃逸，在治療過程中，無需對患者進行HLA分型篩選，可實現真正的現貨可供，極大拓展了產品的適用范圍。并且目前已經實現了單次200人以上的生產規模，不僅極大降低了生產成本，還減少了患者等待時間，極大提高了細胞治療產品在臨床使用中的便利性，在臨床治療中體現出了卓越的優勢。
2、更高的臨床安全性
邦耀生物UCAR-T產品無需對患者進行額外的清淋或者免疫抑制。僅采用常規甚至更低的清淋方案，就可以實現腫瘤細胞的完全清除，還能夠有效避免對患者過度免疫抑制所帶來的感染、粒細胞缺乏、淋巴細胞恢復慢等風險，顯示出了極高的臨床安全性。
3、更優的臨床治療效果
邦耀生物UCAR-T產品的T細胞來自于年輕的健康供者，其活性遠遠優于長期血液病患者自身的免疫細胞，在回輸體內后具有極佳的擴增潛力和持久性。在產品前期的IIT研究中，邦耀生物UCAR-T已表現出顯著且持久的腫瘤清除能力，能快速實現疾病的完全緩解。
可以說，邦耀生物全新一代UCAR-T產品解決了CAR-T治療行業的痛點和難點，實現了療效、安全性與臨床可及性的全面提升，具有非常顯著的產業化優勢；且其優異的臨床安全性、治療效果和極低的生產成本能夠讓更多自免疾病及腫瘤患者充分享受到CAR-T治療這一高科技帶來的紅利。當前，邦耀生物已全面布局多靶點、多適應癥的通用型CAR-T用于自免疾病的治療，未來邦耀生物仍將繼續拓展UCAR-T在該疾病領域的應用，并全力推動在自身免疫性疾病和腫瘤治療中的臨床轉化與應用，致力于為廣大患者帶來更優的治療選擇。
關于邦耀生物
上海邦耀生物科技有限公司致力于成為新商業文明時代全球領先的細胞基因藥企，邦耀生物以"以基因編輯技術引領創新，開發突破性療法，造福全人類"為使命，依托自主研發中心及與高校共建的"上海基因編輯與細胞治療研究中心"，目前已產生100多項專利成果，有5個項目在8所知名醫院開展研究者發起的臨床試驗，3個項目已獲批IND，正式進入注冊臨床試驗階段，還有多個項目進入IND申報階段。其中，基因編輯治療β-地中海貧血癥、非病毒PD1定點整合CAR-T、以及UCART等項目已經取得優異臨床效果，具有全球領先性，并在Nature、Nature Medicine、Nature biotechnology、Cell等知名學術期刊上發表多篇學術論文。邦耀生物已搭建基因編輯技術創新平臺、造血干細胞平臺、非病毒定點整合CAR-T平臺、通用型細胞平臺、增強型T細胞平臺五大具有自主知識產權的技術平臺，擁有7000平米GMP中試基地及近200人的運營團隊，有力保障創新的研究成果能夠快速轉化與應用。邦耀生物通過患者需求和臨床反饋不斷推動研發產品快速更新迭代。并秉持開放、共享、共贏的態度，與全球創新生物醫藥生態鏈企業一起，加快推進創新藥物的轉化與落地，造福全球遺傳疾病、惡性腫瘤及自身免疫系統疾病等患者！
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