多款生物制劑全球首發

近段時間，美國FDA下屬的藥品評價與研究中心（CDER）和生物制品評價及研究中心（CBER）發布2023年度新藥獲批報告，共有35款新生物藥進入大眾視野。癌癥、自體免疫等多領域實現突破，也有一些新藥在爭議中面世。

抗腫瘤現六顆明珠

雙抗藥物、ADC藥物及以CAR-T為代表的細胞治療藥物正在形成癌癥治療藥物的三駕馬車。2023年，FDA批準的新生物藥中最搶眼的無疑是Talvey、Elrexfio、Epkinly、Columvi四個治療血液瘤的動用T細胞的雙抗藥物。

強生旗下公司研發的Talvey是一款獲CDER認定的“First-in-Class”首創藥，可同時靶向多發性骨髓瘤細胞表面的GPRC5D及T細胞表面的CD3，將骨髓瘤細胞與T細胞結合，利用T細胞消滅骨髓瘤細胞。不僅如此，其皮下注射的給藥方式也便于患者使用。

輝瑞的Elrexfio是一個同時靶向多發性骨髓瘤細胞表面的BCMA及T細胞表面CD3的創新藥，是全球范圍內首個獲批的現貨型皮下注射用固定劑量的靶向BCMA藥物。Elrexfio適用于曾采用包括一種蛋白酶體抑制劑、一種免疫調節劑和一種抗CD38單抗體等至少四種治療方案的成人復發性或頑固性多發性骨髓瘤的治療。

艾伯維的Epkinly是一個同時靶向T細胞的CD3及B細胞的CD20的雙抗。是全球范圍內首個獲批動用T細胞治療復發性或難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤的雙抗，為方便使用的皮下注射制劑。

基因泰克的Columvi也是一個同時靶向T細胞CD3及B細胞CD20的雙抗。Columvi同時與CD20和CD3結合，介導免疫突觸形成，隨后引起T細胞活化與增殖、細胞因子分泌和細胞溶解蛋白釋放，從而誘導表達CD20的B細胞溶解。該款雙抗采用靜脈注射，每個療程21天，第一療程即劑量抬高階段治療后每三周給藥一次，最多允許使用12個療程（治療過程中發生疾病進展或嚴重的毒性事件則可以在完成12個療程的治療前停止治療）。這是首個也是唯一一個固定療程的治療成人復發性或難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤的動用T細胞的雙抗藥物。

無論是自體CAR-T藥物還是異體CAR-T藥物，都是通過體外改造T細胞使其帶有可以與腫瘤細胞表面的CD19或BCMA結合的CAR，經培養擴增后輸注患者，CAR-T通過CAR結合腫瘤細胞并通過其T細胞功能殺死腫瘤細胞。上述4款雙抗藥由于同時靶向T細胞的CD3及腫瘤細胞的CD19或BCMA，屬于常規的蛋白及抗體類藥物，注射入人體后，通過雙抗的雙靶向作用將患者體內的T細胞和腫瘤細胞鏈接，并利用T細胞-雙抗-腫瘤細胞復合體的T細胞殺死腫瘤細胞。

此外，還有兩款抗腫瘤藥物也光輝熠熠。一是Incyte公司的Zynyz，這是一款治療轉移性或復發性局部晚期默克爾細胞癌（MCC）患者的一線抗PD-1單抗藥物。其他的治療MCC的一線藥物包括抗PD-L1單抗Avelumab及抗PD-1單抗Pembrolizumab等。

二是Coherus公司和君實生物的Loqtorzi，該款單抗藥物靶向PD-1，是FDA批準的首個用于鼻咽癌患者的藥物，也是首款獲FDA批準、我國自主研發的國產原創生物新藥。

自免領域多項突破

自體免疫領域的生物藥一直是美國FDA歷年生物藥批準的重頭戲，2023年也不例外——Veopoz、Bimzelx、Omvoh、Rystiggo 4款免疫抑制劑生物藥分別實現對應適應癥“零的突破”。

再生元的Veopoz瞄準了全球已知患者不到100人的超罕見病CHAPLE（也稱CD8缺陷蛋白丟失性腸病），是被CDER認定的“First-in-Class”首創藥。其為靶向補體C5的單抗，是全球首個也是唯一獲批的專門用于治療CHAPLE的藥物。

UCB公司的Bimzelx用于適合接受全身治療或光療的中重度斑塊狀銀屑病的成年患者，也是首個治療中重度斑塊狀銀屑病的IL-17 A/F雙重抑制劑。該藥選擇性抑制驅動炎癥過程的兩種關鍵細胞因子：白細胞介素17A（IL-17A）和白細胞介素 17F（IL-17F），于2023年10月獲得FDA批準。UCB預計，Bimzelx的全球峰值銷售額至少為40億歐元。

禮來的Omvoh是一款靶向IL-23 p19亞基的單抗。它是第一個也是唯一一個靶向IL-23 p19亞基用于治療成人中重度活動性潰瘍性結腸炎的藥物。

UCB公司的Rystiggo則是一個靶向FcRn從而縮短體內抗體半衰期的單抗，在美國首先上市。這是FDA批準的唯一一個能同時治療自體抗乙酰膽堿受體抗體陽性、自體抗肌肉特異性酪氨酸激酶抗體陽性的全身性重癥肌無力藥物。

重組蛋白酶新趨勢

治療代謝性疾病的重組蛋白酶也是近幾年FDA批準新藥的一個重點領域。2023年， FDA批準了Lamzede、Elfabrio、Pombiliti 3款治療代謝性疾病的重組蛋白酶。

其中，Chiesi公司的藥物便占兩席。其一是用于成人和兒童α-甘露糖苷貯積癥（AM）患者非中樞神經系統表現的Lamzede。該藥物活性成分為重組人溶酶體ɑ-甘露糖苷酶。AM是一種極為罕見的酶溶體貯積癥，由α-甘露糖苷酶缺乏引起，可導致智力障礙、面部特征和骨骼異常等。溶酶體內缺少ɑ-甘露糖苷酶會引起富含甘露糖的多糖富集，從而引起AM。Lamzede是美國第一個也是唯一一個獲批用于α-甘露糖苷貯積癥的酶替代療法。

Chiesi公司的另一款產品是與Protalix公司合作研發的Elfabrio。該藥物的活性成分為PEG化的重組ɑ-半乳糖苷酶A。溶酶體內缺少ɑ-半乳糖苷酶A會導致酰基鞘鞍醇三己糖在溶酶體內的累積并引起法布里病。Elfabrio為PEG化的植物表達的ɑ-半乳糖苷酶A，它的獲批上市增加了法布里病治療藥物的選擇。

第三款重組蛋白酶藥物是來自Amicus公司的Pombiliti，為一種重組ɑ-葡糖苷酶。與已上市的龐貝病治療藥物Nexviadyme相比，Pombiliti帶有更高含量的溶酶體定位信號甘露糖-6-磷酸（M6P），從而提升導入溶酶體的效率，并在溶酶體內降解由于人體ɑ-葡糖苷酶缺少而過度累積的糖原。

細胞療法爭議中摸索

2023年FDA批準的全球首款創新藥，有兩款屬于細胞療法，均在各自適應癥領域打開治療思路新可能。其中一款是來自Gamida Cell公司的異體細胞療法Omisirge。該藥適用于在髓質破壞后進行臍帶血移植的12歲及以上患有惡性血液腫瘤的成人和兒童患者，以減少中性粒細胞恢復時間和感染發生率。不過，需指出的是，Omisirge可能引起嚴重的副作用，因此FDA給予其黑框警告。使用該藥的患者需進行繼發性惡性腫瘤的終生監測。

另一款細胞療法則是來自CellTrans公司的Lantidra，其用于治療Ⅰ型糖尿病，是首個獲批的異體供體胰島細胞療法，由已故供體胰腺細胞制成。Lantidra可讓患者在一定時間內不再服用胰島素，但在使用該療法期間，患者需服用免疫抑制劑防止免疫排斥，可能會增加感染、腫瘤、腎臟損傷等不良反應的風險。由于藥物副作用，預計到2029年Lantidra的銷售額可達2億美元。

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