鹽酸雷洛昔芬片

鹽酸雷洛昔芬片使用說明書

【藥品名稱】
通用名稱：鹽酸雷洛昔芬片
商品名稱：貝邦
英文名稱：Raloxifene Hydrochloride Tablets
【成份】本品主要成份為鹽酸雷洛昔芬。
【性狀】本品為白色橢圓形薄膜衣片。
【適應癥】
本品主要用于預防絕經后婦女的骨質疏松癥。
【規格】60mg
【用法用量】推薦劑量是口服每日一次，每次60mg(一片)。可以在一天中的任何時候服用且不受進餐的限制。老年人無需調整劑量。由于疾病的自然過程，雷洛昔芬需要長期使用。通常建議飲食鈣攝入量不足的婦女服用鈣劑和維生素D。或遵醫囑。
【不良反應】所有參加骨質疏松癥的治療和預防研究的13，000名絕經后婦女在治療期為6至60個月中出現的不良反應均做記錄。絕大多數的不良反應通常無需停止治療。在預防研究人群中出現因任何不良反應而中斷治療者，在581名使用雷洛昔芬片的個體中為10.7%，而在584名使用安慰劑治療的個體中為11.1%。在治療研究人群中由于任何不良事件而中斷治療者在2，557名接受雷洛昔芬片治療的患者中為12.8%，而在2，567名安慰劑治療患者為11.1%。在臨床研究中與使用雷洛昔芬有關的不良反應在下列表格中總結：非常常見(≥1/10)，常見(≥1/100，<1/10)，不常見(≥1/1，000，<1/100)，罕見(≥1/10，000，<1/1，000)，非常罕見(<1/10，000)，未知(從已知數據不能預測)。血管異常。非常常見：血管舒張(潮熱)。不常見：靜脈血栓栓塞事件，包括深靜脈血栓、肺栓塞、視網膜靜脈血栓、淺靜脈血栓性靜脈炎。骨胳肌肉和結締組織異常。常見：小腿痛性痙攣。全身異常和給藥部位狀況。非常常見：流感癥狀。常見：外周水腫。與使用鹽酸雷洛昔芬片有關的不良反應在雷洛昔芬治療組和安慰劑組之間有顯著差異的(p<0.05)，敘述如下：與安慰劑比較使用鹽酸雷洛昔芬片的患者血管擴張(潮熱)的發生輕度增加(骨質疏松癥的預防研究，絕經后2至8年的婦女中，鹽酸雷洛昔芬片和安慰劑分別為24.3%和18.2%;骨質疏松癥的治療研究，在平均年齡66歲的婦女中，鹽酸雷洛昔芬片和安慰劑的血管擴張發生率分別為10.6%和7.1%)，這項不良反應多數出現在開始治療的6個月，在以后則極少出現。在一項10101人的既往有冠心病史或者冠脈事件的風險升高的絕經后婦女(RUTH)的研究中，雷洛昔芬治療組，血管擴張(潮熱)的發生率為7.8%;而在安慰劑組為4.7%。所有安慰劑對照的雷洛昔芬治療骨質疏松的臨床研究中靜脈血栓栓塞事件，包括深靜脈血栓，肺栓塞和視網膜靜脈血栓發生的頻率約0.8%或3.22例/每1，000患者年。與安慰劑比較鹽酸雷洛昔芬片治療的相對危險性為1.60(CI0.95，2.71)。開始治療的4個月靜脈血栓栓塞事件的危險性最大。淺靜脈血栓性靜脈炎的發生率少于1%。RUTH研究中，靜脈血栓栓塞事件發生頻率，在雷洛昔芬治療組大約為2.0%或3.88例每1000患者每年，安慰劑組約為1.4%或2.70例每1000患者每年。RUTH研究中總靜脈血栓栓塞事件的危險率為：HR=1.44，(1.06～1.95)。淺表靜脈血栓栓塞事件在雷洛昔芬治療組為1%，安慰劑組為0.6%。觀察到的另一個不良反應為小腿痛性痙攣(在預防研究人群中雷洛昔芬和安慰劑分別為5.5%和1.9%。在治療研究人群中鹽酸雷洛昔芬片和安慰劑的發生率分別為9.2%和6.0%)。RUTH研究中，腿部痙攣在12.1%的雷洛昔芬治療組患者和8.3%的安慰劑組患者中出現。據報道，接受鹽酸雷洛昔芬片治療患者流感癥狀的發生率為16.2%，接受安慰劑治療患者的發生率為14.0%。還觀察到一個不具統計意義的改變(p>0.05)，但有明顯的劑量趨勢。即外周水腫在預防研究人群鹽酸雷洛昔芬片組和安慰劑組分別為3.1%和1.9%，在治療研究人群中的發生率分別為7.1%和6.1%。RUTH研究中，外周水腫在14.1%的雷洛昔芬治療組患者和11.7%的安慰劑組患者中出現，有統計學意義。.有報道在安慰劑對照的雷洛昔芬治療骨質疏松的臨床研究中，雷洛昔芬治療期間血小板數目輕度減少(6%～10%)。極少病例出現AST和/或ALT輕度增加，不能排除是雷洛昔芬所致，在安慰劑人群中發生的頻率相似。在一項記錄有冠心病史或者冠脈事件的風險升高的絕經后婦女的研究(RUTH)中，另外的不良反應膽石癥發生率在雷洛昔芬治療組為3.3%：而在安慰劑組為2.6%。雷洛昔芬治療組膽囊切除術發生率為2.3%：而在安慰劑組為2.0%，兩者間無顯著差異。鹽酸雷洛昔芬片(n=317)與持續的聯合(n=110)激素替代治療(HRT)或周期(n=205)HRT的幾個臨床研究相比，雷洛昔芬治療時乳腺癥狀和子宮出血的發生率顯著低于任何一種HRT治療方案。下列不良反應事件為上市后報告：血液和淋巴系統異常非常罕見：血小板減少。腸胃異常非常罕見：腸胃癥狀例如：惡心，嘔吐，腹痛，消化不良。一般異常和給藥部位狀況。罕見：外周水腫。檢查。非常罕見：血壓升高。神經系統異常。非常罕見：頭痛，包括偏頭痛。皮膚和皮下組織異常。非常罕見：皮疹。生殖系統和乳腺異常。非常罕見：輕度乳腺癥狀，如疼痛、增大和壓痛。血管異常。罕見：靜脈血栓栓塞反應。非常罕見：動脈血栓栓塞反應。
【禁忌】以下患者禁用:
1. 可能妊娠的婦女。
2. 患有或既往患有靜脈血栓栓塞性疾病者(VTE)，包括深靜脈血栓﹑肺栓塞和視網膜靜脈血栓者。
3. 對雷洛昔芬或片中所含的任何賦形劑成份過敏者。
4. 肝功能減退包括膽汁瘀積者。
5. 嚴重腎功能減退者。
6. 原因不明的子宮出血者。
7. 雷洛昔芬不能用于有子宮內膜癌癥狀和體征的患者﹑因為對這類患者的安全性尚未充分研究。
【注意事項】雷洛昔芬可增加靜脈血栓栓塞事件的危險性，這點與目前使用的激素替代治療伴有的危險性相似。對任何原因可能造成靜脈血栓事件的患者均需考慮治療利弊的平衡。鹽酸雷洛昔芬片在一些因疾病或其它情況而導致制動延長的患者中應停藥。在出現上述情況時立即或在制動之前3天停藥。直到上述情況被解決或患者可以完全活動才能再次開始使用鹽酸雷洛昔芬片。在一項既往患有冠心病或者具有冠狀動脈事件高發風險的絕經后婦女患者的研究中，與安慰劑比較，雷洛昔芬不影響心肌梗死、需入院治療的急性冠脈綜合癥、總體死亡（包括總體心血管死亡）或中風的發病率。但是，由于中風而導致的死亡增加，中風死亡的發生率在安慰劑組為1.5/1000婦女/年，在雷洛昔芬組為 2.2/1000婦女/年。因此，在給有中風病史或其他明顯的中風危險因素（例如暫時性缺血發作或心房顫動）的絕經后婦女處方雷洛昔芬時應該考慮到這一點。沒有鹽酸雷洛昔芬片引起子宮內膜增生的證據。在鹽酸雷洛昔芬片治療期間的任何子宮出血都屬意外并應請專科醫師做全面檢查。雷洛昔芬治療期間最常見的子宮出血的原因是內膜萎縮和良性內膜息肉。絕經后婦女接受雷洛昔芬治療的4年中，報道的良性內膜息肉為0.9%，而安慰劑治療婦女為0.3%。雷洛昔芬主要在肝臟代謝。肝硬化和輕度肝功能不全（Child-Pugh A級）的患者單次使用雷洛昔芬的藥代學與健康者比較，血漿雷洛昔芬的濃度比對照者約高2.5倍，并與總膽紅素水平相關。鹽酸雷洛昔芬片在肝功能不全的婦女中的安全性和有效性未得到進一步的評價以前，此藥不被推薦用于這類患者。如發現血清總膽紅素，γ-谷氨酰轉移酶，堿性磷酸酶，ALT和AST在治療中如有升高，就應嚴密監測。有限的臨床資料提示：在那些伴發因口服雌激素造成的高甘油三酯血癥（ 5.6mmol/L）的患者中，雷洛昔芬可能會引起其血清甘油三酯水平的進一步上升。因此當有此類病史的患者使用雷洛昔芬時應監測血清甘油三酯水平。對于鹽酸雷洛昔芬片在乳腺癌患者中的安全性尚無足夠的研究。目前沒有關于鹽酸雷洛昔芬片單用或聯合治療早期或晚期乳腺癌的臨床資料，因此只有當患者已完成針對其乳腺癌的治療，包括輔助治療后再應用鹽酸雷洛昔芬片進行骨質疏松的預防及治療。因為與全身雌激素合用的安全性信息有限，因此不推薦同時使用。鹽酸雷洛昔芬片對減少血管擴張（潮熱）無作用，對其他與雌激素缺乏有關的絕經期癥狀也無效。鹽酸雷洛昔芬片中含有乳糖。患有罕見遺傳性半乳糖不耐受、Lapp乳糖分解素不足或葡萄糖半乳糖吸收障礙的患者不應服用鹽酸雷洛昔芬片。尚不清楚雷洛昔芬對駕駛和機器操作能力的影響。運動員慎用。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】雷洛昔芬僅用于絕經后婦女。雷洛昔芬在有妊娠可能的婦女中禁用。懷孕婦女攝入雷洛昔芬可能引起胎兒損害。如果妊娠婦女誤服或在服用該藥期間妊娠，應向患者說明對胎兒的可能損害（參見藥理毒理）。尚不知雷洛昔芬是否經乳汁排出，所以哺乳婦女不推薦使用雷洛昔芬。雷洛昔芬可能影響嬰兒的發育。
【兒童用藥】不適用。
【老年用藥】無特殊說明，參見[用法用量]。
【藥物相互作用】1. 同時攝入碳酸鈣或含鋁和氫氧化鎂的抗酸劑對全身使用雷洛昔芬不影響。
2. 同時服用雷洛昔芬和華法令不改變兩種化合物的藥代動力學。但發現能輕度減少凝血酶原時間，所以當雷洛昔芬與華法令或其他香豆素類衍生物合用時需要監測凝血酶原時間。對已經接受香豆素抗凝的藥物的患者雷洛昔芬對凝血酶原時間的作用可能在治療后幾周內出現。
3. 雷洛昔芬不影響對單次作用甲基強的松龍的藥代動力學。
4. 雷洛昔芬不影響地高辛曲線下面積(AUC)的穩定狀態，地高辛的藥物最大濃度(Cmax)的增加少于5%。5. 在雷洛昔芬預防和治療的臨床研究中評價了同時服藥物對雷洛昔芬血漿濃度的影響。經常同服的藥物包括：對乙酰氨基酚，非甾體類抗炎藥(如乙酰水楊酸，布洛芬和萘普生)。口服抗生素，H1拮抗劑，H2拮抗劑，和苯二氮卓類。未發現同服藥物對雷洛昔芬血漿濃度的臨床影響。
6. 若需要治療陰道萎縮的癥狀，可以在臨床治療方案中同時經陰道使用雌激素制劑，與安慰劑比較使用雷洛昔芬的患者中局部雌激素的使用例數未見增加。
7. 雷洛昔芬在體外與華法令，苯妥因鈉和三苯氧胺之間無相互作用。
8. 雷洛昔芬不宜與消膽胺(或其他陰離子交換樹脂)同時服用，它可顯著減低雷洛昔芬的吸收和腸肝循環。
9. 與氨芐青霉素同服會減低雷洛昔芬的峰濃度，但由于不影響整體的吸收量和清除率，雷洛昔芬可以與氨芐青霉素同服。
10. 雷洛昔芬可輕度增加激素結合球蛋白的濃度，包括性激素結合球蛋白(SHBG)，甲狀腺素結合球蛋白(TBG)和皮質激素結合球蛋白(CBG)，使相應的總的激素濃度增高，但并不影響自由激素的濃度。
【藥理毒理】藥理作用雷洛昔芬是一種選擇性的雌激素受體調節劑，與雌激素受體結合后激活某些雌激素通路而阻斷其它通路。雷洛昔芬減少骨的重吸收并可使骨轉換生化指標降至絕經前范圍。雷洛昔芬還可影響脂代謝，降低整個和LDL膽固醇水平，但不增加甘油三脂水平，對整個HDL水平也沒有影響。毒理研究遺傳毒性：在代謝活化和非代謝活化條件下，雷洛昔芬細菌突變Ames試驗陰性；大鼠肝細胞非程序DNA合成試驗，小鼠淋巴細胞哺乳動物細胞突變試驗，中國倉鼠卵母細胞染色體畸變試驗，中國倉鼠體內姊妹染色體交換試驗和小鼠體內微核試驗均未發現雷洛昔芬有遺傳毒性。生殖毒性：雌性和雄性大鼠交配前及交配期間每日給予雷洛昔芬5mg/kg及其以上劑量（以mg/m2計，為人用劑量的0.8或更大倍數），發生未孕現象。大鼠日劑量達100mg/kg（以mg/m2計，為人用劑量的16倍），2周，對精子的生成或質量或生殖行為沒有影響。雌性大鼠在0.1～10mg/kg/d劑量（以mg/m2計，為人用劑量的0.02～1.6倍），打斷動情期并抑制排卵，雷洛昔芬的這些作用是可逆的。在另一項大鼠研究中，在著床前期給予雷洛昔芬0.1mg/kg及以上劑量（以mg/m2計，為人用劑量的0.02及以上倍數），延遲并打斷胚胎著床，導致妊娠延長和窩仔數減少。動物上觀察到的雷洛昔芬對生殖和發育的影響與其雌激素受體活性是一致的。孕婦及可能懷孕的婦女不應使用雷洛昔芬。哺乳婦女不應使用，尚不知雷洛昔芬是否在人乳中分泌。致癌性：在小鼠為期21個月的致癌性研究中，給予9到242mg/kg雷洛昔芬（雷洛昔芬的全身暴露量為服用60mg劑量絕經婦女的0.3到34倍）雌性動物的卵巢腫瘤增加，包括粒膜/鞘細胞源性的良性和惡性腫瘤及上皮細胞源性的良性腫瘤。雄性大鼠給予41或210mg/kg雷洛昔芬（為人用暴露量的4.7或24倍），睪丸間質細胞瘤和前列腺瘤和腺癌發生率增加，給予210mg/kg雷洛昔芬，前列腺上皮樣平滑肌瘤發生率增加。大鼠2年期致癌性研究，給予279mg/kg雷洛昔芬（約為人AUC的400倍）的雌性大鼠粒膜/鞘細胞源性卵巢腫瘤發生率增加。在這些研究中，雌性嚙齒類均是在它們的卵巢對激素刺激具有功能反應的生殖期內給藥的。
【藥代動力學】以下根據文獻資料。吸收雷洛昔芬在口服后迅速吸收，口服劑量的大約60%被吸收。進入循環前被大量葡糖醛化。絕對生物利用度為2%。達到平均最大血漿濃度的時間取決于雷洛昔芬和其葡糖醛化代謝物全身內轉換和腸肝循環。分布雷洛昔芬在全身廣泛分布。分布容積不依賴于劑量。雷洛昔芬與血漿蛋白緊密結合（98%～99%）。代謝雷洛昔芬大部分經首過代謝為葡糖醛基結合物：雷洛昔芬-4-葡糖苷酸，雷洛昔芬-6-葡糖苷酸和雷洛昔芬-4，6-葡糖苷酸。未檢出其他代謝物。雷洛昔芬包含低于其結合濃度的1%和葡糖苷酸代謝物。通過腸肝循環維持雷洛昔芬的水平，血漿半衰期為27.7小時。通過單次用藥的結果推測多次用藥的藥代動力學。隨著劑量的增加，雷洛昔芬的血漿時間濃度曲線下面積（AUC）增加的比例輕度下降。排泄吸收入體內的雷洛昔芬及其葡糖苷酸代謝物的絕大部分在5日內被排泄，主要通過糞便排泄，經尿排出的部分少于6%。特殊人群腎功能不全：少于總劑量的6%經尿中排出，人群的藥代動力學研究表明，經凈體質量校正的肌酐清除率降低47%會導致雷洛昔芬的清除降低17%和雷洛昔芬結合物的清除降低15%。肝功能不全：肝硬化和輕度肝功能不全（Child-PughA級）單次使用雷洛昔芬的藥代動力學與健康者比較，血漿雷洛昔芬的濃度比對照者約高2.5倍并與膽紅素水平相關。
【貯藏】避光，30oC以下干燥處保存。不得冷凍。

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