鹽酸齊拉西酮片

鹽酸齊拉西酮片使用說明書

【藥品名稱】
通用名稱：鹽酸齊拉西酮片
商品名稱：力復君安
英文名稱：Ziprasidone Hydrochloride Tablets
漢語拼音：Yansuan Qilaxitong Pian
【成份】鹽酸齊拉西酮。
【性狀】本品為類白色至淺紅色片。
【適應癥】
本品適用于治療精神分裂癥。
【規格】每片重20mg。
【用法用量】初始治療：一次20mg（一片），一日二次，餐時口服。視病情可逐漸增加到一次80mg（四片）、一日二次。為了確保最低有效劑量，在調整劑量前應仔細觀察患者用藥后的反應。劑量調整間隔一般應不少于2天，因為口服本品在1-3天內血藥濃度達到穩定狀態。維持治療：應定期評估并確定患者是否需維持治療。盡管齊拉西酮維持治療的時間長短尚未確定，但在52周臨床試驗中，精神分裂癥患者持續使用齊拉西酮的有效劑量為：一次20－80mg，一日二次；一次大于20mg以上（一日二次）齊拉西酮未證實有其他益處。特殊人群用藥：不同年齡、性別、種族人群，以及腎功能或者肝功能損傷的患者，一般均無需調整劑量。
【不良反應】下列不良反應發生率與劑量明顯相關：無力、立位低血壓、厭食、口干、流涎增加，關節痛、焦慮、頭暈、昏厥、張力過強、嗜睡、震顫、鼻炎、疹和視覺異常。錐體外系綜合癥（EPS）：短期，安慰劑對照試驗中，給藥組和安慰劑組EPS的發生率分別為14%和8%。經simpson angus測量表（主要評價EPS）和Barnes akathisia表（主要評價靜坐不能）評估，給藥組和安慰劑組間無差異。生命體征變化：齊拉西酮與立位性低血壓有關。體重增加：集合分析4周和6周安慰劑對照臨床試驗，給藥組和安慰劑組體重增加，體重超過初始體重7%的患者比例分別為10%和4%。與安慰劑組相比，給藥組體重平均增加0.5kg。在這些臨床試驗中，給藥組和安慰劑組出現體重增加的不良反應率分別為0.4%和0.4%。長期用齊拉西酮治療期間，與體重正常（體重指數BMI＝23－27）或體重過重（BMI>27）的患者相比，BMI<23的患者平均體重增加最大、體重顯著增加（77%）的發生率也最高。基線BMI低的患者體重平均增加1.4kg，基線BMI正常的患者體重無變化，基線BMI高的患者體重降低1.3kg。心電圖（ECG）變化：齊拉西酮與QTc間期增加有關，患者用齊拉西酮后心率平均增加1.4次/分，患者服安慰劑心率平均降低0.2次/分。上市前口服齊拉西酮的其他不良反應下面按身體系統和發生率歸類不良反應，常見不良反應：發生率至少為1％；不常見不良反應：1/1000<發生率<1/100；罕見不良反應：發生率<1/1000。全身：常見不良反應：腹痛、感冒樣癥狀、發燒、意外跌倒、面部浮腫、寒戰、光敏反應、肋痛、體溫過低、駕駛機動車意外。心血管系統：常見：心動過速、高血壓、立位性低血壓；少見不良反應：心動過緩、心絞痛、心房顫動；罕見不良反應：1級AV傳導阻滯、束支傳導阻滯、靜脈炎、肺栓子、心肥大、腦梗塞、腦血管意外、深度血栓性靜脈炎、心肌炎、血栓性靜脈炎。消化系統：常見不良反應：厭食、嘔吐；少見不良反應：直腸出血、吞咽困難、舌水腫；罕見不見反應：牙齦出血、黃疸、糞便嵌塞、γ-谷氨酰轉氨酶升高、嘔血、膽汁阻塞性黃疸、肝炎、肝腫大、口粘膜白斑病、脂肪肝、黑吐癥。內分泌系統：罕見不良反應：甲狀腺機能減退，甲狀腺機能亢進，甲狀腺炎。血液淋巴系統：少見不良反應：貧血、淤血、白細胞增多、白細胞減少、嗜曙紅細胞增多、淋巴結病；罕見不良反應：血小板減少、低色素性貧血、淋巴細胞增多、單核細胞增多、嗜堿粒細胞增多、淋巴水腫、紅細胞增多癥、血小板增多癥。代謝和營養性疾病：少見不良反應：激越、錐體外系癥狀、震顫、張力障礙、張力亢進、運動障礙、敵意、顫搐、感覺異常、意識混亂、眩暈、運動功能減退、運動功能增加、步態異常、動眼神經危象、感覺遲鈍、共濟失調、健忘癥、齒輪樣強直、妄想、張力減退、運動不能、發音困難、戒斷綜合征、舞蹈癥、復視、運動失調、神經病；少見不良反應：麻痹；罕見不良反應：肌陣攣、眼球震顫癥、斜頸、口周感覺異常、角弓反張、反射增強、牙關緊閉癥。呼吸系統：常見不良反應：呼吸困難；少見不良反應：肺炎；罕見不良反應：咳血、喉痙攣。皮膚及附屬器官：不常見：斑丘疹、蕁麻疹、禿頂、濕疹、表皮脫落性皮炎、接觸性皮炎、水泡大皰疹。特殊感覺：常見不良反應：真菌性皮炎；少見不良反應：結膜炎、干眼、耳鳴、瞼炎、白內障、畏光；罕見不良反應：眼出血、視野缺損、角膜炎、結膜炎。泌尿生殖系統：少見不良反應：陽痿、異常射精、閉經、血尿、月經過多、女性性泌乳、多尿癥、尿潴留、子宮不規則出血、男性性功能障礙、性快感缺失、糖尿；罕見不良反應：男子女性型乳房、陰道出血、夜尿癥、少尿、女性性功能障礙、子宮出血。國內驗證性臨床研究中，經判斷與鹽酸齊拉西酮片相關的不良事件共35例（77例次），主要為靜坐不能、肌強直、震顫、口干、視力模糊、便秘、頭昏、活動減少、失眠、嗜睡、唾液增多、惡心嘔吐及食欲減退或厭食，少見頭痛、出汗、鼻塞等。受試患者的呼吸、心率、血壓等生命體征無明顯變化，血、尿常規、肝功能、腎功能和心電圖未見與用藥有關的異常變化，但觀察到部分患者血象、肝功能（轉氨酶）、甘油三酯、乳酸脫氫酶表現出升高趨勢，雖無臨床意義，卻提示廣泛用藥時應監測患者肝功變化，嚴重肝臟疾病者慎用。心電圖異常改變鹽酸齊拉西酮片組出現7例，大多為竇性心動過速或不齊，未發現Q-T間期延長病例。上市后的不良反應心臟病：心動過速、扭轉型室性心動過速。生殖系統和乳腺病：乳溢；神經系統疾病：抗精神病藥惡性綜合征（特點為高燒、強直及昏迷）；精神病：失眠；皮膚及皮下組織：過敏性反應、疹；血管病癥：直立性低血壓。
【禁忌】1.QT延長齊拉西酮劑量依賴性延長QT間期，并且已經證實一些延長QT間期的藥物與致死性心律不齊有關。具有QT間期延長病史的患者、近期出現急性心肌梗塞的患者和非代償性心衰的患者禁用齊拉西酮。齊拉西酮不應與具有延長QT間期的藥物合用，如與多非利特、索他洛爾、奎尼丁、其他Ia和III類抗心律失常藥、美索達嗪、硫利達嗪、氯丙嗪、氟派利多、匹莫齊特、司帕沙星、加替沙星、莫西沙星、鹵泛群、甲氟喹、噴他脒、三氧化砷、左醋美沙朵（levomethadyl acetate）、甲磺酸多拉司瓊、丙丁酚和他克莫司等。 2.對本品過敏的患者禁用。 3.具有明顯心血管病史（如QT延長、近期急性心肌梗塞、非代償性心衰、心律不齊）的患者應避免使用齊拉西酮。QTc間期持續超過500毫秒的患者應停用齊拉西酮。
【注意事項】1.與安慰劑相比，癡呆有關的老年精神病患者服用非典型抗精神病藥物后死亡率有增加的風險。在17個患者參與的安慰劑對照試驗（時間約為10周）中，非典型抗精神病藥物導致死亡的風險是安慰劑的1.6-1.7倍；非典型精神病藥物致死率約為4.5％，安慰劑約為2.6％。盡管死亡原因各不相同，主要的致死原因包括心血管疾病（如，心衰和猝死）和感染（如，肺炎）。齊拉西酮未批準用于治療癡呆相關的精神病。齊拉西酮延長QT/QTC間期的作用較其他幾種抗精神病藥物更強。使用本品治療精神分裂癥時，應權衡利弊。
2.一些能延長QT/QTc間期的藥物被認為與扭轉性心律不齊（torsade de pointes）的發生及猝死有關，盡管在上市前臨床研究中，患者服用推薦劑量齊拉西酮尚未出現扭轉性心律不齊（torsade de pointes），但因受試例數太少而不能排除其潛在的風險。與其他幾種抗精神病藥相比，齊拉西酮延長QTc間期的作用較強，增加了治療過程中導致猝死的風險。這種可能性在選擇治療藥物時應予以高度重視。
3.低血鉀或低血鎂能增加QT延長和心律不齊的風險。低血鉀/鎂的患者在治療前應補充電解質。齊拉西酮治療期間又服用利尿劑的患者，應定期監測血清電解質。
4.服用齊拉西酮后出現扭轉性室性心動過速癥狀（如頭暈、心悸、昏厥等）的患者，醫生應用Holter監測法對患者作進一步評價。
5.一組致死性的復合癥狀群，統一命名為“精神安定劑誘發的惡性綜合征”（NMS）已報道與服用抗精神病藥有關，NMS的臨床癥狀為：高熱、肌僵、精神狀態改變和機體自律性活動不穩定（如：脈博和血壓無規律、心動過速、出汗和心律不齊）；其他包括：肌酐磷酸酶升高、蛋白尿和急性腎衰。應用齊拉西酮也有發生NMS的可能，一旦發生應立即停用，并進行相應對癥支持治療，目前對于NMS尚無公認的特效治療方法。如恢復后再次使用抗精神病藥物，須對患者情況進行密切監測，因有報道有復發NMS的可能。
6.齊拉西酮應給予那些遲發性運動障礙發生率最小的患者服用。如果用齊拉西酮治療的患者出現遲發性運動障礙綜合征，應仔細考慮停藥；但有些患者即使出現該癥狀，仍可繼續服藥。
7.服用非典型抗精神病藥物的患者已報道出現高血糖癥，使用齊拉西酮的患者尚無高血糖癥和糖尿病報道。但是尚不清楚齊拉西酮無此不良反應報道是否僅與臨床使用尚少有關。
8.疹：齊拉西酮上市前試驗中，約5%的患者出現疹/蕁麻疹，因此停藥的患者約為1/6。疹的發生率與劑量和患者接受高劑量藥物的時間有關。絕大多數患者用抗組胺藥、類固醇或停藥等輔助措施就能迅速改善癥狀。不能確定皮疹的病因時，應停用齊拉西酮。
9.立位性低血壓：特別是在用藥初期和劑量調整期，齊拉西酮可能誘發立位性低血壓，出現頭暈、心動過速、昏厥等，這體現了齊拉西酮α1－腎上腺素拮抗劑的特性。齊拉西酮誘發昏厥的發生率為0.6%。有心血管病史（心肌梗塞、心臟缺血、心衰或傳導異常）、腦血管病史或易于出現低血壓（脫水、血容量不足和服用抗高血壓藥）的患者應慎用齊拉西酮。
10.癲癇：臨床試驗期間，齊拉西酮誘發癲癇的發生率為0.4%。造成癲癇的原因十分復雜，和其他抗精神病藥一樣，具有癲癇病史或癲癇發生閾值極低（如早老性癡呆）的患者應慎用齊拉西酮。
11.吞咽困難：食管運動異常和誤吸均可能與合用抗精神病藥有關。齊拉西酮和其他抗精神病藥具有誘發吸入性肺炎的風險。患者應慎用。
12.高催乳素血癥：與其他多巴胺D2受體拮抗劑一樣，齊拉西酮能升高催乳素水平。約1/3的人乳腺癌均與催乳素有依賴性，確認為乳腺癌的患者應慎重考慮是否服用齊拉西酮。臨床研究和流行病學研究表明，長期服用齊拉西酮與精神病人腫瘤的發生無關。到目前為止，可得的資料太少以致還不適宜作出最后的定論。
13.潛在減弱認知和運動功能：齊拉西酮最常見的不良反應為嗜睡。在4－6周安慰劑對照試驗中，齊拉西酮和安慰劑組嗜睡的發生率分別為14%和7%。在短期臨床試驗中，因嗜睡導致脫落的患者比例為0.3%。服藥期間患者應謹慎從事需要精神支配的活動，如駕駛機動運輸工具或駕駛具有公害性的機械，直到患者服藥后已有一定的療效反應，不會對上述活動產生不良影響為止。
14.陰莖異常勃起：上市前的資料中僅1例患者出現陰莖異常勃起。陰莖異常勃起與齊拉西酮之間的關系尚未確定。具有α－腎上腺素能受體阻斷作用的藥物能誘發陰莖異常勃起，本品可能具有誘發陰莖異常勃起的作用。
15.體溫調節：盡管上市前沒有齊拉西酮影響體溫調節功能的報道，但由于抗精神病藥具有擾亂身體降溫中樞能力的作用，當患者處在體溫升高的條件，如過度運動、暴露在極熱環境中、服用抗膽堿能的藥物或處于脫水狀態時，應慎用齊拉西酮。
16.自殺：精神疾病患者均具有潛在的自殺意圖，應密切督促高風險患者完成藥物治療。處方藥量應為良好控制癥狀的最少量，以降低藥物過量風險。
17.伴有并發癥的患者用藥：伴全身性并發癥的的患者服用齊拉西酮的臨床經驗十分有限，未評價近期患有心肌梗塞或不穩定性心臟病的患者使用齊拉西酮的療效。心臟病患者應慎用。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】只有當孕婦服藥的益處大于藥物對胎兒的潛在風險時，才使用齊拉西酮。目前尚不清楚齊拉西酮是否分泌入母乳中，服用齊拉西酮的婦女不應哺乳。
【兒童用藥】兒童患者使用齊拉西酮的安全性和療效尚未評估。
【老年用藥】應降低起始劑量、減緩調整劑量并密切監測患者反應。
【藥物相互作用】(1)齊拉西酮不能與延長QT間期的藥物合用。 (2)齊拉西酮主要為中樞神經系統藥物，與其他中樞活性藥物合用應十分謹慎。 (3)齊拉西酮能誘發低血壓，能增強抗高血壓藥物的療效。 (4)齊拉西酮拮抗左旋多巴胺和多巴胺激動劑。其他藥物對齊拉西酮的影響卡馬西平：卡馬西平為CYP3A4誘導劑，每天2次連續21天服用20mg卡馬西平，患者齊拉西酮的AUC降低約35%。卡馬西平劑量越高，齊拉西酮的AUC降得越多。酮康唑：酮康唑為強效CYP3A4抑制劑，患者每天服用二次400mg酮康唑5天，齊拉西酮的AUC和Cmax增加35－40%。其他CYP3A4抑制劑的作用相似。西米替丁：800mg/天西米替丁共2天，對齊拉西酮藥代動力學無影響。制酸劑：合用30ml抗酸劑（Maalox）,對齊拉西酮藥代動力學無影響。精神分裂癥患者群體藥代動力學分析表明，與苯扎托品、普萘洛爾和安定合用，齊拉西酮的藥代動力學無顯著性改變。齊拉西酮對其他藥物的影響離體試驗表明，與主要經CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4清除的藥物合用，齊拉西酮不會干擾其代謝。幾乎沒有因與齊拉西酮相互作用而需替換的藥物。鋰：齊拉西酮（BID40mg）、與鋰（BID450mg）合用7天，不會影響鉀的穩態血藥濃度或腎清除率。口服避孕藥：齊拉西酮（BID20mg）不會影響炔雌醇（0.03mg）和左炔諾孕酮（0.15mg）的藥代動力學。右美沙芬：與離體試驗結果一致，健康志愿者服用齊拉西酮，不會改變CYP2D6的底物－右美沙芬代謝生成其主要代謝產物右啡烷的過程。尿中右美沙芬/右啡烷的比值無顯著性改變。
【藥物過量】人用過量：在5400例患者或正常者參加的上市前的臨床試驗中，偶然或有意過量使用齊拉西酮共10人，所有這些患者均未出現后遺癥。服最大劑量3240mg的患者僅出現如下不良反應：輕度鎮靜、口吃和一過性高血壓（200/95）。上市后研究中過量導致的毒性反應主要有錐體外系癥狀、嗜睡、震顫和焦慮，有最大過量口服達12800mg的病例報告，出現了錐體外系癥狀和QT間期延長達446毫秒，但未發生心臟疾病。過量處理：急性過量時，建立并維持通風，保證氧氣充足。可以輸液或洗胃（如果患者不清醒，可插管），與瀉藥一起服用活性炭。過量用藥后可能出現感覺遲鈍、癲癇或昏厥反應，這可能導致吸入風險,誘發嘔吐。立即監測心血管并持續監測心電圖，以發現可能出現的心律不齊。如果服藥治療心律不齊，需謹慎應用丙吡胺、鹽酸普魯卡因胺和奎尼丁，因為理論上這些藥物可以增加齊拉西酮導致QT間期延長的風險。可以采用輸液的方式處理低血壓和循環性虛脫，如果擬交感神經藥物用于支持血管，就不能使用腎上腺素和多巴胺，因為β1激動劑和α1拮抗劑合用可能加劇低血壓。對錐體外系癥狀，可用抗膽堿能藥物處理。齊拉西酮過量時，無特殊的解毒藥,也不能透析。應密切進行醫學觀察，直到患者恢復正常。
【藥理毒理】藥理作用齊拉西酮是一種非典型抗精神病藥，其結構與吩噻嗪類或丁酰苯類抗精神病藥物不同。體外研究顯示，齊拉西酮對多巴胺D2、D3、5-羥色胺5HT2A、5HT2C、5HT1A、5HT1D、α1-腎上腺素能受體具有較高的親和力，對組胺H1受體具有中等親和力，對包括M膽堿能受體在內的其他受試受體/結合位點未見親和力。齊拉西酮對D2、5HT2A、5HT1D受體具有拮抗作用，對5HT1A受體具有激動作用。齊拉西酮能抑制突觸對5-羥色胺和去甲腎上腺素的再攝取。與其他抗精神分裂癥藥物一致，齊拉西酮的作用機制不明確。研究認為其抗精神分裂癥作用可能是通過對D2和5HT2受體的拮抗作用來發揮的，對其他相似親和力受體的拮抗作用可能是導致其他治療作用和副作用的原因。對H1受體的拮抗作用可能是齊拉西酮產生嗜睡的原因，對α1-腎上腺素能受體的拮抗作用可是產生體位性低血壓的原因。毒理研究遺傳毒性 Ames試驗中，在無代謝活化時齊拉西酮可使一株鼠傷寒沙門氏菌回復突變率升高。小鼠淋巴瘤細胞基因突變試驗、人淋巴細胞染色體畸變試驗結果均為陽性，小鼠微核試驗結果為陰性。生殖毒性 SD大鼠在齊拉西酮劑量為10～160mg/kg/天（按mg/m2推算，相當于人最大推薦劑量200mg/天的0.5～8倍）時可見交配時間延長，在劑量為160mg/kg/天時生育力降低，在劑量為40mg/kg/天時對生育力未見影響。雄性大鼠在劑量為160mg/kg/天時與未給藥雌性大鼠交配后，未見生育力降低，因此齊拉西酮可能僅對雌性大鼠的生育力有影響。在一項周期為6個月的大鼠試驗中，給藥劑量為200mg/kg（按mg/m2推算，相當于人最大推薦劑量200mg/天的10倍），未見對睪丸的影響。大鼠致畸敏感期給予齊拉西酮10～160mg/kg/天，可見胎仔體重降低、骨骼骨化延遲，但未見畸形，對發育無影響劑量為5mg/kg/天。在劑量為40和160mg/kg時可見母體毒性。家兔致畸敏感期給予齊拉西酮30mg/kg/天（按mg/m2推算，相當于人最大推薦劑量200mg/天的3倍）可見胎仔結構畸形發生率增加，對發育無影響劑量為10mg/kg/天。大鼠圍產期給予齊拉西酮10mg/kg/天（按mg/m2推算，相當于人最大推薦劑量200mg/天的0.5倍）或更高劑量，死產數增加，哺乳前4天存活動物數減少。在劑量為5mg/kg/天（按mg/m2推算，相當于人最大推薦劑量200mg/天的0.2倍）時，可見子代動物發育延遲和神經行為功能受損。致癌性 Long Evans大鼠和CD-1小鼠摻食法分別給予齊拉西酮2、6、12mg/kg/天或50、100、200mg/kg/天（按mg/m2推算，分別相當于人最大推薦劑量200mg/天的0.1～0.6倍和1～5倍），連續24個月。與對照組比較，大鼠和雄性小鼠中未見腫瘤發生率增加。在雌性小鼠中，可見垂體腺瘤和垂體癌、乳腺癌發生率呈劑量依賴性增加。嚙齒類動物長期給予其他抗精神病藥物可見垂體和乳腺增生，認為是催乳素介導的。小鼠摻食法給予齊拉西酮100、200mg/kg/天，連續1個月，可見雌性小鼠血清催乳素水平升高，雄性小鼠無影響。大鼠摻食法給予齊拉西酮也未見催乳素改變。嚙齒類動物中催乳素介導的內分泌腫瘤對人體用藥風險的相關性尚不明確。
【藥代動力學】齊拉西酮的藥理活性主要來自原形，口服鹽酸齊拉西酮片后經胃腸道吸收良好，分布廣泛，6-8小時達血漿峰濃度，1—3天達到穩態血濃度，血漿蛋白結合率大于99%，表觀分布容積為1.5L/kg，餐時服用20mg的絕對生物利用度約為60%，食物能增加本品的吸收約2倍。平均終末半衰期（T1/2）約為7小時，平均表觀系統清除率為7.5mL/min/kg。血漿蛋白結合率大于99%。口服齊拉西酮后主要經肝臟充分代謝，僅少量原形藥經尿液（<1%）和糞便（<4%）排泄。齊拉西酮主要經三種代謝途徑消除、生成四種主要可循環代謝產物:苯并異噻唑(BITP)亞砜、BITP-砜、齊拉西酮亞砜和S-甲基-二氫齊拉西酮。經尿液和糞便排泄的藥物分別約為20%和66%，血清中原形齊拉西酮約為44%。離體人肝細胞組分研究表明，經兩步生成S-甲基-二氫齊拉西酮。離體人肝微粒體和重組酶研究表明，氧化代謝齊拉西酮的CYP酶主要是CYP3A4，CYP1A2的作用較弱。在體分泌和代謝資料表明，低于1/3的齊拉西酮經細胞色素P450氧化代謝消除，約2/3齊拉西酮經醛氧化酶代謝清除。對醛氧化酶有臨床意義的抑制劑或激動劑情況尚不清楚。年齡、性別和種族對齊拉西酮藥代動力學無影響。不需據此調整劑量。煙：群體藥代動力學研究表明，吸煙和不吸煙對齊拉西酮的藥代動力學無影響。腎損傷：齊拉西酮代謝率高，經腎分泌的原形藥物低于1%，單獨腎損傷對齊拉西酮的藥代動力學無明顯影響，不需根據腎功能損傷程度調整用藥劑量。肝損傷：齊拉西酮主要經肝臟清除，肝損傷導致齊拉西酮AUC增加。
【貯藏】密封保存
【包裝】鋁塑泡罩，10片/板，2板/盒
【有效期】暫定24個月

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